劉 薇，吳開奇

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310006）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性公共衛(wèi)生問題，我國是乙肝病毒流行區(qū)，有超過9300 萬（8%～15%）乙肝病毒攜帶者[1]。盡管自1992 年開始實(shí)施普及嬰兒乙肝疫苗接種計(jì)劃以來[2]，我國在減少嬰兒和兒童感染方面取得了顯著成就，但成年人中的乙肝患病率仍然很高[3]。孕婦乙肝流行病學(xué)調(diào)查顯示，乙肝患病率甚至高達(dá)7.2%[4]，存在相當(dāng)數(shù)量的乙肝孕婦處于肝臟慢性炎癥狀態(tài)，這可能會導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是指在妊娠中晚期因膽汁酸代謝異常出現(xiàn)的一種妊娠特異性肝病，以皮膚瘙癢為主要臨床表現(xiàn)[5，6]。有研究調(diào)查顯示[7，8]，ICP 可能與胎兒不良結(jié)局相關(guān)，如胎膜早破（PROM）、胎糞染羊水（MSAF）和胎兒窘迫，可能導(dǎo)致新生兒窒息、早產(chǎn)等。乙型肝炎病毒感染孕婦多處于肝臟慢性炎癥狀態(tài)，可能會增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生率。因此，本研究回顧性分析孕婦乙肝表面抗原攜帶對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥及圍產(chǎn)期結(jié)局的影響，為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的高危因素及相關(guān)圍產(chǎn)期結(jié)局提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-12 月于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院住院并完成分娩的1173 例乙型肝炎表面抗原攜帶孕婦作為HBsAg 陽性組，另選取同期19 838 例無乙型肝炎表面抗原攜帶孕婦作為HBsAg 陰性組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版）指南慢性攜帶者診斷標(biāo)準(zhǔn)；②醫(yī)療記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲肝、丙肝、戊肝、艾滋病和梅毒的孕婦；②孕前合并重大內(nèi)科疾病疾病，如妊娠前糖尿病、慢性高血壓或心臟病等。本研究通過浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（IRB-20200105-R），為回顧性研究免知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 從病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中獲取所有孕婦的臨床資料，包括年齡、孕前體重指數(shù)、有無剖腹產(chǎn)史、是否經(jīng)產(chǎn)婦、是否試管嬰兒、有無流產(chǎn)史、單胎或雙胎、ALT 及HBsAg 結(jié)果、不良圍產(chǎn)期結(jié)局。其中不良圍產(chǎn)期結(jié)局包括：剖腹產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破、胎兒窘迫、早產(chǎn)、巨大兒、低體重兒、新生兒窒息。HBsAg 采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀檢測，實(shí)驗(yàn)室檢測嚴(yán)格按照試劑和儀器說明書完成。

1.2.2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷 參考《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》中ICP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①臨床癥狀為孕婦在孕中晚期出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢、黃疸等；②實(shí)驗(yàn)室檢測空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L 或總膽汁酸水平正常但伴隨不明原因肝功能異常[血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕、中度升高，可伴有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和膽紅素水平升高]；③產(chǎn)后黃疸、瘙癢、肝功能等可恢復(fù)正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，行獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；以二元Logistic 回歸分析妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的危險(xiǎn)因素，P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床特征及ICP 發(fā)生率比較 HBsAg陽性組年齡、經(jīng)產(chǎn)婦、試管嬰兒、流產(chǎn)史及雙胎比例和ICP 發(fā)生率均高于HBsAg 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般臨床特征及ICP 發(fā)生率比較[±s，n（%）]

表1 兩組一般臨床特征及ICP 發(fā)生率比較[±s，n（%）]

2.2 HBsAg 陽性和陰性孕婦在風(fēng)險(xiǎn)因素分層下ICP的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)值分析 進(jìn)一步確定影響ICP 發(fā)展的每個(gè)可能危險(xiǎn)因素與孕婦HBsAg 狀態(tài)之間的相互作用，根據(jù)這些因素進(jìn)行HBsAg 狀態(tài)的分層分析顯示，HBsAg 陽性孕婦無論是否高齡、有無剖腹產(chǎn)史、初產(chǎn)婦或經(jīng)產(chǎn)婦、是否試管嬰兒、有無流產(chǎn)史、單胎或雙胎，其ICP 發(fā)生率均高于HBsAg 陰性孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 HBsAg 陽性和陰性孕婦在風(fēng)險(xiǎn)因素分層下ICP 的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)值分析

2.3 單因素和多因素Logistic 回歸分析妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的風(fēng)險(xiǎn)因素 單因素分析顯示，雙胎、試管嬰兒和HBsAg 攜帶會增加ICP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05），而經(jīng)產(chǎn)婦會降低ICP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。為進(jìn)一步明確HBsAg 是否是ICP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，校正混雜效應(yīng)（經(jīng)產(chǎn)婦、流產(chǎn)史、雙胎、試管嬰兒），多因素分析顯示，HBsAg 陽性會增加ICP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雙胎、試管嬰兒也是ICP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 單因素和多因素Logistic 回歸分析妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的風(fēng)險(xiǎn)因素

2.4 HBsAg 陽性和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局分析 ICP 合并HBsAg 陽性的孕婦剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率高于單純ICP 孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和HBsAg 陽性孕婦圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局比較[n（%）]

3 討論

妊娠期乙型肝炎病毒感染不容忽視，其潛在的慢性肝臟炎癥狀態(tài)可能會導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局的發(fā)生[10，11]。ICP 是一種常發(fā)生于妊娠中期或晚期的特異性肝病[5]，可能是由遺傳、環(huán)境、免疫、孕婦性激素水平等多方面因素引起的膽汁酸代謝異常，常在圍產(chǎn)期造成不良母嬰結(jié)局[12]。妊娠期乙型肝炎病毒感染與ICP 發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系仍存在矛盾。有研究發(fā)現(xiàn)感染和未感染HBV 的孕婦ICP 發(fā)生率沒有顯著差異[13]，但也有研究發(fā)現(xiàn)孕婦HBsAg 攜帶者狀態(tài)與妊娠肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[11，14]。因此有必要探討妊娠期乙型肝炎病毒感染與ICP 發(fā)生的關(guān)系及對圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg 陽性孕婦ICP 的發(fā)生率高于HBV 孕婦，而且基于年齡、剖腹產(chǎn)史、初產(chǎn)婦或經(jīng)產(chǎn)婦、試管嬰兒、流產(chǎn)史、單雙胎等風(fēng)險(xiǎn)因素分層的分析顯示，HBsAg 陽性均增加孕婦ICP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，多因素分析顯示，HBsAg 陽性孕婦發(fā)生ICP 的風(fēng)險(xiǎn)是HBsAg 陰性孕婦的3.14 倍，充分證明HBV 感染是ICP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究認(rèn)為[15]，HBsAg 陽性孕婦發(fā)生ICP 的風(fēng)險(xiǎn)是HBsAg 陰性孕婦的1.74 倍。妊娠期慢性HBV 感染會顯著增加妊娠ICP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。盡管妊娠期HBV 感染會增加ICP 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其潛在機(jī)制尚不明確。妊娠期肝細(xì)胞受激素水平影響變得肥大壞死而擠壓肝內(nèi)膽管及膽小管[17]，可能阻礙了其運(yùn)送膽汁酸過程導(dǎo)致血中TBA 升高。李碩等[18]發(fā)現(xiàn)HBV 感染后導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，從而對血中膽汁酸的攝取及合成排泄能力下降，同時(shí)，因HBV 感染會加重肝細(xì)胞受損程度，膽管上皮細(xì)胞腫脹為ICP 的發(fā)生和發(fā)展提供有利環(huán)境，這與妊娠之間的相互作用形成惡性循環(huán)，推測這可能是HBV 感染增加ICP 風(fēng)險(xiǎn)的原因。另外本研究顯示，雙胎、試管嬰兒也是ICP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與ICP 診療指南中指出的相關(guān)高危因素一致[9]，這可能與刺激大量分泌內(nèi)源性激素而加重孕婦肝臟負(fù)擔(dān)，影響其膽汁排泄功能，最終誘發(fā)ICP。

本研究顯示，ICP 合并HBsAg 陽性的孕婦剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生率高于單純ICP 孕婦。既往研究發(fā)現(xiàn)HBV 感染造成的潛在慢性感染狀態(tài)會加重肝細(xì)胞受損，同時(shí)會刺激ICP 孕婦分泌大量雌激素而增加肝臟對類固醇激素代謝負(fù)擔(dān)，這無疑會加重ICP 患者膽汁酸淤積程度[19，20]。而高濃度膽汁酸作用下會影響胎兒肺表面活性物質(zhì)生成，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧[21]，同時(shí)也會增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性而誘發(fā)子宮收縮而導(dǎo)致早產(chǎn)，這可能是導(dǎo)致剖腹產(chǎn)、早產(chǎn)率升高的原因。然而HBV 感染并未增加ICP孕婦胎盤早剝、胎膜早破、胎兒窘迫、巨大兒、低體重兒及新生兒窒息等其他圍產(chǎn)期不良母嬰結(jié)局，這可能與現(xiàn)階段醫(yī)療干預(yù)及時(shí)有效帶來的益處有關(guān)。

綜上所述，妊娠期HBV 感染會增加ICP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且會增加ICP 孕婦早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的發(fā)生率。但本研究為回顧性分析，其推斷病因能力有限，未來需開展大規(guī)模、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。