王慧霞，張玉婷，朱曼輝

（蘇州大學(xué)理想眼科醫(yī)院斜視與小兒眼科1，病理科2，江蘇 蘇州 215000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是最常見且患病率較高的糖尿?。╠iabetic mellitus，DM）微血管并發(fā)癥之一，主要病理改變是視網(wǎng)膜血管閉塞性循環(huán)障礙[1]。DR 嚴(yán)重威脅著糖尿病患者的生存質(zhì)量，同時(shí)給社會(huì)帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。早期篩查防治DR，對(duì)于改善DM 患者遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要[2]。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者基于醫(yī)院或社區(qū)的橫斷面或病例對(duì)照研究，利用廣義線性模型算法，建立了一系列預(yù)測(cè)DM 患者發(fā)生DR 的模型及列線圖，展現(xiàn)出較好的預(yù)判能力和臨床運(yùn)用效果[3，4]。廣義線性模型屬于機(jī)器學(xué)習(xí)中發(fā)展較早的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，而今機(jī)器學(xué)習(xí)飛速發(fā)展，算法不斷更新，在監(jiān)督學(xué)習(xí)中涌現(xiàn)出如支持向量機(jī)、決策樹、樸素貝葉斯、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等算法[5]。算法的不斷更迭進(jìn)步，伴隨而來是對(duì)建模者專業(yè)知識(shí)不斷增長(zhǎng)的要求，這大大提高了臨床醫(yī)生利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的門檻。自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí)（AutoML）可通過自動(dòng)化建模和調(diào)參程序，大大降低建模人員的工作門檻和負(fù)擔(dān)[6]。本研究采集本院患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，利用H2O 運(yùn)算平臺(tái)推出的AutoML 算法建立預(yù)測(cè)模型，旨在為DM 人群的DR 篩查提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2021 年1 月于蘇州大學(xué)理想眼科醫(yī)院就診患者電子病歷數(shù)據(jù)，采用ICD-10 疾病分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行編碼。納入606 例DM 患者，根據(jù)眼底照相分為單純DM（DM 組）303 例及DM合并DR（DR 組）303 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者診斷均符合最新國(guó)內(nèi)臨床指南[1，2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因?qū)е碌母哐?；②合? 型DM 急性并發(fā)癥；③妊娠及哺乳期女性；④合并顯著肝腎功能異常、嚴(yán)重的心腦血管疾病或惡性腫瘤等；⑤資料不全者。本研究已獲蘇州大學(xué)附屬理想眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)SLER2018112），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

1.2.1 人體數(shù)據(jù)測(cè)量 測(cè)量并記錄納入人群的身高、體重、血壓（SBP/DBP）、臀圍和腰圍，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）。采集患者既往病史、服藥史、煙酒史，并通過計(jì)算代謝當(dāng)量商（metabolic equivalent of task，MET）計(jì)算體力活動(dòng)量。

1.2.2 DR 檢查方法 視網(wǎng)膜檢查使用免散瞳眼底數(shù)碼照相機(jī)（型號(hào)：TRC-NW300），由?？萍紟熢跀z片暗室進(jìn)行。患者進(jìn)入暗室休息5 min，待視覺適應(yīng)后，由技師應(yīng)用免散瞳眼底數(shù)碼照相機(jī)進(jìn)行拍攝以黃斑為中心的視網(wǎng)膜彩色圖像，每只眼睛拍攝一張照片。照片由對(duì)此項(xiàng)研究盲法的眼科醫(yī)生進(jìn)行閱讀。

1.2.3 血清學(xué)檢測(cè) 獲取所有納入者空腹靜脈血10 ml。將收集的血樣統(tǒng)一離心，立刻上機(jī)檢測(cè)或儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱待檢。血清生化分析采用Mindray 邁瑞800 全自動(dòng)生化分析儀。檢測(cè)項(xiàng)目包括：①糖代謝和胰島素功能相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）及糖化血紅蛋白（HbA1c），并計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；②肝酶指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）；③脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)：三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.3 評(píng)價(jià)方法 利用H2O 運(yùn)算平臺(tái)推出的AutoML算法建立針對(duì)DR 二分類結(jié)局的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型，產(chǎn)生相應(yīng)預(yù)測(cè)結(jié)果，據(jù)此繪制受試者工作特征（ROC）曲線并建立混淆矩陣，計(jì)算特異度、敏感度、準(zhǔn)確度及誤分類率，評(píng)價(jià)模型區(qū)分能力。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究建模及繪圖軟件包括：R（4.0.4 版）、H2O 包（H2O cluster 版本：h2o_3.32.1.7）、tableone 包（0.13.2 版本）及l(fā)ime 包（0.5.3 版本）。計(jì)量資料以（±s）或[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Student'st檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。為進(jìn)一步了解變量在模型中的重要性及分布情況，進(jìn)行可視化分析，包括Shapley Additive exPlanations（SHAP 分析）、Partial dependence（部分依賴）及LIME 可視化。雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般及臨床資料比較 DR 組糖尿病病程長(zhǎng)于DM 組，吸煙、飲酒、高血壓、脂肪肝比例、腰臀比、BMI 及收縮壓高于DM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；DR 組 HDL -C 低 于 DM 組，F(xiàn)PG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、ALT 和AST 均高于DM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般及臨床資料比較[±s，M（P25，P75）]

表1 兩組一般及臨床資料比較[±s，M（P25，P75）]

2.2 模型建立判斷DR 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 將上述單因素分析中存在差異的變量納入AutoML 機(jī)器學(xué)習(xí)工作環(huán)境中，利用H2O 平臺(tái)進(jìn)行隨機(jī)分組、特征選擇、建模運(yùn)算及驗(yàn)證。將606 例DM 患者按照8∶2 比例隨機(jī)分組為Train 集（482 例）及Valid 集（124 例）。最佳模型為通用梯度回歸模型（generalized boosted regression model，GBM）。這是一種由多棵決策樹組成的迭代決策樹算法。該模型（基于Train 數(shù)據(jù)集的5 折交叉 驗(yàn) 證）：Gini 值0.914，R2為0.679，LogLoss 為0.260。模型中各變量的重要性見表2。其中在最佳模型GBM 中，重要性排名前3 的變量（即對(duì)模型貢獻(xiàn)的排名）分別為空腹血糖、糖尿病病程及空腹胰島素，其占比均超過10%。

表2 最佳模型中各變量重要性排名

2.3 變量在模型中的作用 在最佳模型GBM 中，各變量的SHAP 特征圖繪制在圖1 中。重要性排名前3 的變量是空腹血糖、糖尿病病程及空腹胰島素。三者在結(jié)局二分類中的分布，體現(xiàn)其標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值與發(fā)病呈正相關(guān)趨勢(shì)。圖2 為L(zhǎng)IME 可視化，顯示是隨機(jī)抽取的8 個(gè)樣本（DM 組5 例，DR 組3 例），3 個(gè)重要變量對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的重要性貢獻(xiàn)。圖3 顯示的3 個(gè)變量在模型中的部分依賴圖，可以看出三者與結(jié)果基本上呈現(xiàn)的是單調(diào)的上升趨勢(shì)。

圖1 最佳模型中各變量SHAP 特征

圖2 隨機(jī)樣本中變量重要性LIME 可視化

圖3 最佳模型中變量部分依賴圖

2.4 預(yù)測(cè)模型的區(qū)分能力 采用上述獲得的預(yù)測(cè)模型GBM 繪制預(yù)判DR 發(fā)病的ROC 曲線并建立混淆矩陣。在Train 數(shù)據(jù)集中，ROC 曲線下面積為0.942（95%CI：0.921～ 0.963）。利用混淆矩陣得到特異度為0.924，敏感度為0.959，準(zhǔn)確度為0.942，誤分類率為0.058。在Valid 數(shù)據(jù)集中，ROC 曲線下面積為0.831（95%CI：0.764～0.897）。利用混淆矩陣得到特異度為0.828，敏感度為0.833，準(zhǔn)確度為0.831，誤分類率為0.169，見表3。

表3 最佳預(yù)測(cè)模型GBM 在各個(gè)數(shù)據(jù)集中的區(qū)分能力

3 討論

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)及深度學(xué)習(xí)的快速發(fā)展，選擇合適的模型并根據(jù)超參數(shù)不斷調(diào)整優(yōu)化模型，這一過程變得十分繁瑣且耗時(shí)。此外，它還對(duì)建模者的計(jì)算機(jī)知識(shí)提出了較高要求[5]。近幾年，各大科技公司陸續(xù)推出自動(dòng)化學(xué)習(xí)平臺(tái)，如谷歌公司推出的Cloud AutoML、H2O 平臺(tái)的AutoML 等[6]。AutoML 可以自動(dòng)化完成機(jī)器學(xué)習(xí)的前期工作：包括數(shù)據(jù)準(zhǔn)備、編碼、功能選擇/提取以及工程化環(huán)境。同時(shí)，在模型生成過程中，如模型算法選擇、優(yōu)化、迭代以及驗(yàn)證，AutoML 均可在少量代碼基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)。

H2O AutoML 是H2O 平臺(tái)提供一種針對(duì)自動(dòng)化工作流程的算法，主要功能涵蓋：輕數(shù)據(jù)準(zhǔn)備、環(huán)境建立、模型選擇及優(yōu)化[6]。其中亮點(diǎn)包括：通過堆疊一組集成學(xué)習(xí)模型，自動(dòng)化迭代模型。當(dāng)前版本H2O AutoML 可建立并交叉驗(yàn)證以下模型：廣義線性模型、隨機(jī)森林、極隨機(jī)森林、梯度提升機(jī)隨機(jī)網(wǎng)格、XGBoosts、深神經(jīng)網(wǎng)隨機(jī)網(wǎng)格以及相關(guān)的集成學(xué)習(xí)。H2O AutoML 的一大特點(diǎn)就是組合堆疊多個(gè)集成學(xué)習(xí)算法，以獲得比從單個(gè)成分學(xué)習(xí)算法更好的預(yù)測(cè)性能，廣泛運(yùn)用在監(jiān)督學(xué)習(xí)中。許多流行的現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)算法實(shí)際上都是集成學(xué)習(xí)。例如，隨機(jī)森林和梯度提升機(jī)都是通過組合弱學(xué)習(xí)算法（例如決策樹）并形成單一、強(qiáng)學(xué)習(xí)的集成學(xué)習(xí)法。

近年來，隨著人民群眾飲食結(jié)構(gòu)改變、人口老齡化等因素的影響，我國(guó)糖尿病患病率大幅增加。流行病調(diào)查顯示[7]，我國(guó)大陸糖尿病患者中合并視網(wǎng)膜病變約占23%。由于DR 的早期隱蔽性、慢性進(jìn)展性、不可逆性等特點(diǎn)，目前早期篩查工作仍然面臨諸多困難，選擇基于臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查的無創(chuàng)性篩查工具是DR 的防治工作重點(diǎn)[8]。DR 的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)較復(fù)雜的病理生理過程，具體的機(jī)制尚不明確[9]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為[10]，DM 患者機(jī)體能量代謝障礙，特別是胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂可誘發(fā)視網(wǎng)膜病變。DR 在病程10 年以上的DM 患者中患病率高達(dá)80%，是全球中老年人視力喪失的首要病因[11]?；颊唠S著DM 病程的延長(zhǎng)，一系列機(jī)體能量代謝功能紊亂逐漸發(fā)展并加重，其中如高血糖或血糖波動(dòng)大、脂類代謝紊亂等都被證實(shí)是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

及時(shí)的DR 篩查對(duì)于高危病例至關(guān)重要，通過全面的眼科檢查與干預(yù)，來避免永久性的視力喪失。在過去幾年中，各個(gè)國(guó)家通過大型流行病學(xué)研究提出了綜合各類風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)性化篩查方案，體現(xiàn)了較好的成本-效益比。DCCT 是北美地區(qū)一項(xiàng)開展了近40 年的大型隊(duì)列研究，該研究提示長(zhǎng)病程、高HbA1c、高血壓等是DR 發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為基于社區(qū)的篩查提供標(biāo)記工具[12]。有研究[4]報(bào)道了一項(xiàng)跨我國(guó)多省份的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)DM 發(fā)病早、病程久、高血壓、高血糖及高HbA1c 是DR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了列線圖模型，為DR 早篩早診提供幫助?；谌斯ぶ悄艿男录夹g(shù)，包括移動(dòng)設(shè)備檢測(cè)系統(tǒng)、數(shù)字圖像算法等，將在未來改變篩查模式，再次改善成本-效益比[13，14]。

本研究收集單純DM 患者和合并DR 的DM 患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，利用H2O 平臺(tái)的AutoML算法進(jìn)行自動(dòng)化的變量篩選，發(fā)現(xiàn)高血糖、DM 病程、高空腹胰島素等是該地區(qū)DR 發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外研究相似[3，4，12]。采用上述因素建立的GBM 預(yù)測(cè)模型判斷DR 發(fā)病，顯示出較好區(qū)分能力以及均衡的敏感度和特異度，優(yōu)于基于線性模型算法的相關(guān)報(bào)道[3，15]。本研究中的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集中都展現(xiàn)了良好的特異性，作為一個(gè)初篩工具，可以用于社區(qū)高危人群的篩選，大大降低眼科衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的工作壓力，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)[16-18]。

本研究報(bào)道了利用AutoML 算法處理DM 患者數(shù)據(jù)，為今后的DR 篩查提供參考和思路。該方法優(yōu)勢(shì)在于：一方面相比較傳統(tǒng)的邏輯回歸等統(tǒng)計(jì)模型，提高了模型準(zhǔn)確率；另外，使用自動(dòng)化算法，大大降低了醫(yī)務(wù)人員利用人工智能技術(shù)的門檻，為今后AutoML 在臨床科研領(lǐng)域的應(yīng)用提供參考[19，20]。本研究樣本是基于我院的單中心數(shù)據(jù)，利用隨機(jī)分組和交叉驗(yàn)證，具有較高的參考價(jià)值。但仍需多中心的外部驗(yàn)證進(jìn)一步評(píng)估該模型在DR 診斷中的作用。

綜上所述，本次利用AutoML 算法建立的通用梯度回歸DR 患病預(yù)測(cè)模型可用于DM 人群中DR的篩查。