蔣 雨，馮 吉，朱和林，李雪萍，2

（1.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安市常見老齡疾病防治重點實驗室/慢病防治研究與轉(zhuǎn)化中心/基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所/西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021）

胃癌（gastric cancer）是全球發(fā)病率第5 高的癌癥[1]。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究，全球每年約有78.5 萬人死于胃癌[2]。雖然腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得了進(jìn)展，放療、新化療和輔助化療有可能改善胃癌患者的預(yù)后，但手術(shù)仍是胃癌可能治愈的首要治療手段[3]。在許多國家，超重和肥胖已經(jīng)成為公共領(lǐng)域的重大問題。世界衛(wèi)生組織估計，在未來幾年內(nèi)，全球?qū)⒂谐^4 億人成為肥胖群體[4]。減肥手術(shù)不僅有效減輕并保持體重，而且能減輕由肥胖引起的并發(fā)癥，如2 型糖尿病、高血脂和高血壓[5]。加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）這個概念最初由外科先驅(qū)H.Koehlet 于1997 年提出。ERAS 是一種包含一系列為外科科學(xué)開發(fā)的多模式方法，以患者為中心，循證和多學(xué)科團(tuán)隊實施，以減少手術(shù)壓力，維持生理穩(wěn)態(tài)，使患者恢復(fù)到干預(yù)前的功能調(diào)節(jié)基線[6]。ERAS方案通常包括術(shù)前咨詢、縮短禁食時間、取消腸道準(zhǔn)備、改進(jìn)麻醉方案、使用多模式麻醉、避免鼻胃引流和腹腔引流、早期活動和早期營養(yǎng)[7]。目前對包括胃癌和減肥患者在內(nèi)的所有胃切除術(shù)后患者運用ERAS 方案與傳統(tǒng)康復(fù)恢復(fù)情況的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）較少，基于此，本研究旨在評估ERAS 與傳統(tǒng)護(hù)理在胃外科手術(shù)中的安全性和有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 本薈萃分析嚴(yán)格遵守系統(tǒng)評價和Meta 分析首選報告項目（PRISMA）規(guī)則的原則[8]。所有納入的RCTs 均來自PubMed、Web of Knowledge、EMbase 和Cochrane 圖書館數(shù)據(jù)庫，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2022 年3 月14 日。檢索詞如下：((accelerated rehabilitation after surgery)OR (Enhanced Recovery After Surgery or ERAS))AND((stomach carcinoma)OR(gastric resection)OR(gastrectomy)OR(gastric cancer)OR(gastric operation))。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為RCTs；②納入患者均為胃切除術(shù)患者；③與傳統(tǒng)康復(fù)組（CC）相比，ERAS 組在圍手術(shù)期應(yīng)用加速康復(fù)外科協(xié)會推薦的ERAS 方案；④包含至少一項下文所述的結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ERAS 組患者接受非標(biāo)準(zhǔn)ERAS 方案；②沒有可用于薈萃分析的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評估 3 位審查員通過通讀摘要和全文，分別從所有納入的RCTs 中提取數(shù)據(jù)，并在提取完成后兩兩交叉檢查數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。提取的數(shù)據(jù)包括：作者、國家、出版年份、疾病類型、手術(shù)方式、患者特征（如年齡、性別、患者數(shù)量、BMI）和結(jié)局指標(biāo)。本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、醫(yī)療費用、術(shù)后住院時間、再入院率、術(shù)后死亡率、再手術(shù)率、術(shù)后首次下床時間、流質(zhì)飲食時間及排氣時間。2 位審查員分別使用Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具（Cochrane Risk Bias Assessment Tool）[9]對納入的RCTs 進(jìn)行質(zhì)量評估，并對結(jié)果進(jìn)行交叉檢查。如果2 位審查員對結(jié)果有異議，那么對有爭議的研究進(jìn)行討論和重新評估，如果有必要，另1 位審查員也會被邀請參與討論。內(nèi)容包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚，每個條目的風(fēng)險等級分為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”或“不明確”[10，11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.4 軟件和Stata 12.0 軟件對本研究的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于二分類變量數(shù)據(jù)，使用比值比（odds ratio，OR）值進(jìn)行分析并且設(shè)置置信區(qū)間（confidence interval，CI）為95%。連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（mean dif ference，MD）分析，CI也設(shè)置為95%。對于只有中位數(shù)和極差或四分位間距和極差的樣本，在薈萃分析前使用專有工具將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為平均值和標(biāo)準(zhǔn)差[12，13]。如未特別說明，當(dāng)P＜0.05 則認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用HigginsI2統(tǒng)計量評估異質(zhì)性[14]。當(dāng)I2值大于40%時，認(rèn)為其具有顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性，數(shù)據(jù)分析采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型[14]。當(dāng)異質(zhì)性過大時，根據(jù)手術(shù)類型進(jìn)行亞組分析，根據(jù)手術(shù)類型、研究時間、患者年齡和國家進(jìn)行Meta 回歸，尋找可能的異質(zhì)性來源，進(jìn)一步尋找解釋差異的確切證據(jù)。使用Begg's 檢驗、Egger's 檢驗和漏斗圖來估計可能的發(fā)表偏倚，當(dāng)P＜0.10 時認(rèn)為統(tǒng)計學(xué)意義顯著。必要時，對部分RCT 進(jìn)行敏感性分析，分析最終結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，并評估個別變化對總體結(jié)果的影響。采用GRADE of Recommendations Assessment，Development and Evaluation（GRADE）將所有結(jié)局指標(biāo)分為4 個質(zhì)量等級，即高、中、低、極低[10，11]。對于主要結(jié)局指標(biāo)，采用試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）進(jìn)行樣本量評估，以確保研究科學(xué)合理[15]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 截至2022 年3 月14 日，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入13 篇[16-28]符合標(biāo)準(zhǔn)的RCTs，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程的PRISMA 流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)和ERAS 的基本特征 納入的RCTs 有3 篇是關(guān)于減肥手術(shù)的研究，其余是胃癌手術(shù)的研究。這13 項RCTs 于2015-2021 年發(fā)表，共納入1855 例患者，其中ERAS 組929 例，CC 組926 例。納入的RCTs 的詳細(xì)基本信息見表1。

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 大多數(shù)RCTs 具有良好的方法學(xué)質(zhì)量，主要偏倚風(fēng)險來自實施偏倚，見圖2。

圖2 Cochrane 偏倚風(fēng)險評估

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率13 篇RCTs[16-28]報道了術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示ERAS 組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率少于CC 組[OR=0.57，95%CI（0.44，0.73），P＜0.0001]，見圖3；采用TSA 進(jìn)行樣本量評估，結(jié)果表明本研究樣本量能夠保證有足夠的統(tǒng)計學(xué)證據(jù)，見圖4。

圖3 ERAS 組與CC 組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的森林圖

圖4 TSA 樣本量評估圖

2.4.2 其他結(jié)局指標(biāo) 通過對其他結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)整合結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)中出血量、術(shù)后24 h 的VAS 評分、住院花費、總住院時間、術(shù)后住院時間、首次排氣時間、首次排便時間、首次流質(zhì)飲食時間、首次下床活動時間均低于CC 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。ERAS 組和CC 組Clavien-Dindo Ⅲa 級以上并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時間、再手術(shù)發(fā)生率、再住院發(fā)生率和術(shù)后死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 其他結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)

2.5 發(fā)表偏倚 使用漏斗圖來評估潛在的發(fā)表偏倚，選擇主要結(jié)局指標(biāo)來評估，結(jié)果顯示術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的漏斗圖均未見明顯不對稱，見圖5。

圖5 術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的發(fā)表偏倚

2.6 結(jié)局指標(biāo)的GRADE 評分 所有結(jié)局指標(biāo)的GRADE 評分結(jié)果顯示，術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率及一些次要結(jié)局指標(biāo)如手術(shù)時間、再入院率和術(shù)后死亡率的GRADE 較高，見表3、圖4。

表3 結(jié)局指標(biāo)的GRADE 評分

3 討論

ERAS 在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下，是外科、麻醉科、護(hù)理學(xué)科、營養(yǎng)學(xué)科等多學(xué)科協(xié)作的一種圍手術(shù)期的創(chuàng)新醫(yī)療模式，對圍手術(shù)期治療與處理的康復(fù)措施和疼痛管理予以優(yōu)化，通過減少患者圍術(shù)期各種應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、縮短患者術(shù)后住院時間及減少再入院和死亡風(fēng)險的目的。自1997 年被提出后，ERAS 方案首次被應(yīng)用于結(jié)直腸手術(shù)，而后逐漸延伸至婦產(chǎn)科、泌尿外科、盆腔外科及骨科等[29]。在結(jié)直腸手術(shù)、肝膽手術(shù)及胰腺手術(shù)都有較強的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實ERAS 相關(guān)路徑的實施有助于提高外科患者圍術(shù)期的安全性及滿意度，縮短術(shù)后住院時間，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，而在胃外科領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對較少。本研究納入了13 篇2015-2022 年發(fā)表的RCTs，共包含1855 個受試者，結(jié)果表明與傳統(tǒng)術(shù)后康復(fù)相比，ERAS 不會增加胃部切除術(shù)患者的術(shù)中出血量、手術(shù)時間、再手術(shù)、再住院或術(shù)后死亡的發(fā)生率，證實ERAS 是安全的，不會增加胃切除患者負(fù)擔(dān)。

對于胃部手術(shù)來說，術(shù)后并發(fā)癥是影響患者術(shù)后生活質(zhì)量及生存期的最重要的因素，而ERAS 的核心理念及目標(biāo)就是通過優(yōu)化整個圍手術(shù)期流程來減少術(shù)后并發(fā)癥，從而提高手術(shù)收益。本薈萃分析以術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率作為主要結(jié)局指標(biāo)，最多涉及的并發(fā)癥包括吻合口瘺、肺部感染、腹腔內(nèi)出血、深靜脈血栓形成等，結(jié)果表明與傳統(tǒng)康復(fù)相比，ERAS減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率。但與本研究結(jié)論不同的是，Li ZY 等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，ERAS 組和傳統(tǒng)康復(fù)組的術(shù)后總并發(fā)癥沒有統(tǒng)計學(xué)差異 [OR=0.63，95%CI（0.37，1.09），P=0.10]。通過對比該項研究后發(fā)現(xiàn)，本研究納入更多更新的數(shù)據(jù)，納入的手術(shù)包括胃癌及減重手術(shù)2 種，在評估ERAS 和傳統(tǒng)康復(fù)對胃部手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥方面具有更全面的優(yōu)勢，且針對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率這個主要結(jié)局指標(biāo)，運用了TSA 以保證統(tǒng)計分析的可靠性和準(zhǔn)確性。此外，有5 篇RCTs 特別提及了Clavien-Dindo IIIa 級或以上的術(shù)后并發(fā)癥。Clavien-Dindo 術(shù)后并發(fā)癥分級系統(tǒng)是目前國際上評價包括腹腔鏡胃癌手術(shù)在內(nèi)的術(shù)后并發(fā)癥的最具公信力標(biāo)準(zhǔn)[31]，根據(jù)處理發(fā)生并發(fā)癥及所需方案和手段的復(fù)雜程度將并發(fā)癥分為5 級。在這5 篇文章中，總的整合結(jié)果顯示兩組Clavien-Dindo IIIa 級以上并發(fā)癥發(fā)生率無差異。Geubbels N 等[20]的RCT 是其中唯一關(guān)于減重手術(shù)的研究，根據(jù)手術(shù)類型進(jìn)行的亞組分析后結(jié)果顯示，對于胃癌術(shù)后患者來說，ERAS 組與傳統(tǒng)康復(fù)組Clavien-Dindo IIIa 級以上并發(fā)癥無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.25），并且異質(zhì)性從42%下降到0?？偟膩碚f，ERAS 方案可以減少胃部術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是威脅患者術(shù)后生活質(zhì)量和生存期的嚴(yán)重并發(fā)癥，但仍需要更多臨床研究來證實此結(jié)論。

此外，本研究結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)中出血量、住院花費、首次排氣時間、首次排便時間、首次流質(zhì)飲食時間、首次下床活動時間均低于CC 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。ERAS 組和CC 組Clavien-Dindo Ⅲa 級以上并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時間、再手術(shù)發(fā)生率、再住院發(fā)生率和術(shù)后死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），證實ERAS 相比較于傳統(tǒng)康復(fù)在胃部術(shù)后患者中的優(yōu)越性。另有4 篇RCTs 運用了術(shù)后24 h VAS 評分評估術(shù)后疼痛程度，結(jié)果顯示ERAS 組術(shù)后24 h VAS 評分較傳統(tǒng)護(hù)理組減輕0.99（P＝0.006），但結(jié)果異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)Prabhakaran S 等[18]的研究增加了整體的異質(zhì)性，通過與其他RCTs 的比較推斷，這可能是由于這項試驗中的ERAS 組使用了腹橫筋膜表面神經(jīng)阻滯聯(lián)合術(shù)后階梯疼痛管理有關(guān)，這在其他3 項試驗中沒有使用。腹橫筋膜表面神經(jīng)阻滯被稱為腹橫筋膜表面神經(jīng)阻滯，是一種超聲引導(dǎo)下成功阻斷腹部外周疼痛信號傳遞的阻滯，可有效緩解術(shù)后疼痛。因此，有理由認(rèn)為這篇文章使用了與其他文章不同的鎮(zhèn)痛技術(shù)，從而造成了異質(zhì)性。住院時間常作為ERAS 研究的主要指標(biāo)，本研究納入的所有RCTs中，涉及了總住院時間以及術(shù)后住院時間這2 個指標(biāo)，結(jié)果顯示ERAS 組患者住院時間較CC 組縮短，表明ERAS 方案有益于加快胃外科術(shù)后患者的康復(fù)，從而減少住院周期。

綜上所述，ERAS 可減少胃部手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率，有利于術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，減少疼痛，縮短患者術(shù)后住院時間，節(jié)省住院費用，降低再入院、再手術(shù)和死亡的風(fēng)險。但本薈萃分析存在一定的局限性，次要結(jié)局指標(biāo)如術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)指標(biāo)（首次排氣、排便、流質(zhì)飲食時間）等異質(zhì)性較高，根據(jù)手術(shù)類型、研究時間、患者年齡和研究國家進(jìn)行亞組分析、敏感性分析和Meta 回歸后均不能降低異質(zhì)性，考慮與文獻(xiàn)量較少有關(guān)。