賈濟寧 王先利 李長艷

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥學(xué)部 上海 200090）

卡瑞利珠單抗是我國為治療各種惡性腫瘤而開發(fā)的一種人免疫球蛋白G4抗細胞程序性死亡受體1（programmed cell death receptor 1, PD-1）單克隆抗體[1]。給藥后，其可與PD-1 結(jié)合并阻斷PD-1 與其配體之間的相互作用，其中包括在癌細胞上過度表達的PD-L1 和主要在抗原呈遞細胞上表達的PD-L2[2]?；罨疶 淋巴細胞表達的PD-1 是一種關(guān)鍵的免疫檢查點受體，一旦與腫瘤細胞或基質(zhì)細胞表達的PD-L1 和PD-L2 結(jié)合，就會介導(dǎo)免疫抑制[3]。卡瑞利珠單抗通過抑制PD-1/PD-L1 通路增強細胞免疫抗腫瘤效應(yīng)從而對肝癌、晚期非小細胞肺癌、胃食管癌和鼻咽癌等癌癥起到治療作用[2]。但PD-1/PD-L1 抑制劑在增強細胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時，也會增強機體正常的免疫反應(yīng)，打破機體免疫平衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)[4]。本案例對1 例妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者使用卡瑞利珠單抗出現(xiàn)甲狀腺功能異常的病例進行分析，旨在為臨床安全用藥提供參考。

這樣臨時接到甲方通知，并在最短時間里提供精細準確的解釋結(jié)論和報告，對李淑榮來說并不是第一次。近五年來，川東北地區(qū)頁巖氣、煤層氣等非常規(guī)油氣勘探不斷深化，作為測井公司“紹霞團隊”技術(shù)帶頭人之一、頁巖油氣藏創(chuàng)新分團隊的負責(zé)人，李淑榮肩負著四川盆地及周緣地區(qū)測井解釋及方法研究的重任，不能有絲毫松懈。

1 病史摘要

患者女性，31 歲，身高160 cm，體質(zhì)量75 kg，體表面積1.78 m2。因“妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤多程化療后第3次復(fù)發(fā)6 次化療后”入院?；颊咴?018 年6 月外院行剖腹探查術(shù)+子宮病灶切除術(shù)并且于2019 年7 月行全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，術(shù)后病理提示為絨毛膜癌，隨后開始氟尿嘧啶+放線菌素D 化療6 個周期。2020 年7 月人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）再次上升，外院予氟尿嘧啶+放線菌素D+依托泊苷+長春新堿化療3 個周期，后改用紫杉醇+順鉑/紫杉醇+表柔吡星化療5 個周期，末次用藥時間為2021 年2 月4 日。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏133 次/min，呼吸22 次/min，血壓97/80 mmHg；神志清晰，營養(yǎng)良好，無貧血貌。

屬冰蓋冰臼之一，即為分布在山頂上的冰臼。目前所發(fā)現(xiàn)的冰臼多數(shù)屬于此種類型，有二龍·長壽山地質(zhì)公園一面砬子上的著名景觀“左神座”和“右神座”；七星峰地質(zhì)公園內(nèi)利劍峰旁的“佛印”以及朗鄉(xiāng)花崗巖石林地質(zhì)公園中傾斜或水平洞狀的洞冰臼。

輔助檢查：β-HCG 1.44 mIU/mL，中性粒細胞計數(shù)0.59×109/L，白細胞2.78×109/L，二氧化碳結(jié)合力24 mmol/L。

2021 年4 月16 日至我院門診就診，查HCG 為3 406 mIU/mL（稀釋一定比例后測得）?；颊呷朐汉笸晟苹熐皽蕚洌懦熃?，于2021 年4 月23 日行EMA-CO 化療方案進行治療，前半程予甲氨蝶呤150 mg/300 mg ivgtt d1；放線菌素D 0.5 mg+依托泊苷150 mg ivgtt d1-d2，后半程予環(huán)磷酰胺800 mg+長春新堿2 mg iv d8，化療周期為14 d，經(jīng)過5 個周期的治療后，考慮患者多次復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時間提前，臨床予免疫治療。免疫治療前行甲狀腺功能檢測（2021 年8 月7日）：包括對促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3），甲狀腺激素（thyroxine，T4），游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3），游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）等指標的檢測（表1）。檢測結(jié)果提示甲狀腺功能正常。2021 年8 月9 日開始給予卡瑞利珠單抗200 mg 靜脈滴注，治療過程順利。2021 年8 月24日患者出現(xiàn)發(fā)熱、心率加快伴嘔吐，心悸，精神亢奮入睡困難等癥狀，復(fù)查甲狀腺功能（表1），診斷為甲狀腺功能危象前期，臨床給予丙硫氧嘧啶（100 mg，po，q8h）；酒石酸美托洛爾（25 mg，po，q8h）；氫化可的松琥珀酸鈉（100 mg，ivgtt，st）?；颊甙Y狀有所好轉(zhuǎn)，2021 年8 月30 日復(fù)查甲狀腺功能（表1）。遂丙硫氧嘧啶改為50 mg，q8h。2021 年9 月3 日甲狀腺功能，提示甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常（表1）。2021 年9 月7 日繼續(xù)給予卡瑞利珠單抗200 mg 靜脈滴注，同時給予EMA 化療方案進行治療，化療過程順利。2019 年9 月23 日行甲狀腺功能檢測（表1），結(jié)果提示為甲狀腺功能低下，屬于免疫檢查點抑制劑相關(guān)的2 級不良反應(yīng)，可繼續(xù)予卡瑞利珠單抗200 mg 治療，同時對癥給予左甲狀腺素鈉（50 μg，po，qd），并繼續(xù)隨訪甲狀腺功能。檢測結(jié)果提示患者的甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常（表1）。

2 治療經(jīng)過

入院診斷：①Ⅲ度骨髓抑制；②妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤化學(xué)治療；③腫瘤免疫治療；④中度貧血；⑤梅毒個人史。

表1 患者使用卡瑞利珠單抗后甲狀腺相關(guān)功能指標

3 討論

3.1 PD-1 抑制劑引發(fā)免疫相關(guān)不良事件及其機制

PD-1 抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)會反映在皮膚、胃腸道、肝臟、肺、心血管和內(nèi)分泌等方面[5]。PD-1 抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生率與癌癥類型無關(guān)，但不同的PD-1 抑制劑可能與不同的不良反應(yīng)事件的發(fā)生率相關(guān)[6]。在表現(xiàn)為內(nèi)分泌功能障礙的免疫相關(guān)不良事件中，甲狀腺功能減退發(fā)生率為6.07%，而甲狀腺功能亢進發(fā)生率約為2.82%，兩者是最常見的內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良事件[6]。甲狀腺疾病的臨床癥狀表現(xiàn)為疲勞、對溫度敏感、便秘和體重波動，這通常很難與其他疾病區(qū)分開來[7]。因此，TSH、T4 和T3 水平的測量對于正確診斷至關(guān)重要。值得一提的是，納武利尤單抗作為PD-1 抑制劑，在其治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的研究中，6 例患者用藥后3～6 周出現(xiàn)甲狀腺功能亢進癥狀，約4 周后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退[8]，這與本病例表現(xiàn)非常相似，因此考慮甲狀腺功能異常與PD-1 抑制劑存在很強的關(guān)聯(lián)性。此外，基因本身會影響某些自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險，潛在的遺傳因素與接受免疫抑制劑治療的患者發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的可能性有關(guān)[9]。同時有臨床數(shù)據(jù)表明，胃腸道菌群的微生物組成成分可能與免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生有關(guān)，某些細菌種類與免疫抑制劑的療效相關(guān)，胃腸道菌群的變化增加了影響宿主免疫的風(fēng)險的可能性[10]。

3.2 甲狀腺功能異常與卡瑞利珠單抗關(guān)聯(lián)性分析

本例患者使用卡瑞利珠單抗之前甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，2021 年8 月9 日開始給予卡瑞利珠單抗行免疫治療后，先導(dǎo)致其甲狀腺功能亢進，后進展為甲狀腺功能減退。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表[14]分析顯示，卡瑞利珠單抗說明書中不良反應(yīng)包括甲狀腺功能異常（1分）；甲狀腺功能異常是在使用卡瑞利珠單抗后發(fā)生的（2分）；再次使用卡瑞利珠單抗后反復(fù)出現(xiàn)（2 分）；不存在其他因素引起甲狀腺功能異常（2 分）；患者的甲狀腺功能檢測報告可視為該反應(yīng)的客觀證據(jù)（1 分）。綜上，卡瑞利珠單抗與甲狀腺功能異常的諾氏評分為8 分，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能有關(guān)”。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的針對PD-1 的單克隆抗體，與傳統(tǒng)化療藥物相比，PD-1 抑制劑由于其顯著的療效和相對輕微的不良反應(yīng)事件而成為突出的癌癥治療藥物[5]。PD-1 抑制劑漸漸地改變了癌癥的治療現(xiàn)狀，目前，阻斷免疫檢查點已成為一種越來越重要的癌癥治療方法[11]。這些藥物通過阻斷PD-1 免疫檢查點通路來重新激活T 細胞并發(fā)揮對腫瘤細胞的免疫效應(yīng)。據(jù)報道，隨著細胞免疫的重新激活，這些免疫抑制劑同樣會導(dǎo)致自身免疫樣疾病[12-13]。鑒于PD-1 抑制劑的臨床使用日益增加，監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)也至關(guān)重要。

終于到了。我停好車，轉(zhuǎn)身的瞬間看到一個人！住我家樓下的李奶奶。今天的她也和平時不一樣。平時她對我很熱情，見我就笑，大聲和我打招呼。我不喜歡她，但也不討厭。今天她仍對著我笑，滿是皺紋的臉笑嘻嘻的，我的雞皮疙瘩都起來了，那笑仿佛是一種大聲的宣告——看哪！這個兇手！我匆匆向她點了一下頭，算作打招呼，然后逃離般往家跑。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護

患者于治療2 周后出現(xiàn)了發(fā)熱、心率加快伴嘔吐、頭痛、心悸、乏力不適、精神亢奮入睡困難，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會免疫內(nèi)分泌學(xué)組發(fā)布的《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專家共識》[15]，對于有癥狀的甲狀腺毒癥，在沒有禁忌證的前提下，建議使用β 受體阻滯劑，如確診Graves 病，根據(jù)指南進行抗甲狀腺藥物治療，并且根據(jù)患者病情來決定糖皮質(zhì)激素的使用與否。在此病例中，臨床醫(yī)師給患者使用了β 受體阻滯劑、丙硫氧嘧啶以及糖皮質(zhì)激素進行治療。對于丙硫氧嘧啶的使用，臨床藥師參考該共識及患者病情認為使用指征有待商榷，故積極與臨床醫(yī)師溝通；臨床醫(yī)師考慮該患者甲狀腺激素水平高，TPOAb 抗體高，出現(xiàn)發(fā)熱、心率加快及精神癥狀等，不排除進一步發(fā)展為甲狀腺危象，堅持加強監(jiān)護的情況下酌情使用，故在患者的治療過程中臨床藥師全程加強患者的藥學(xué)監(jiān)護。經(jīng)過4 次免疫治療后患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，參考專家共識使用左甲狀腺素鈉片進行替代治療，后患者門診隨訪甲狀腺功能，相關(guān)檢測指標提示其甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常。

4 小結(jié)

綜上，PD-1 抑制劑在治療方面仍然存在許多挑戰(zhàn)。首先，需要進行研究以闡明發(fā)生免疫相關(guān)不良事件的機制，以便開發(fā)更精確的針對免疫相關(guān)不良事件的治療方法；其次，建立相關(guān)數(shù)據(jù)庫可能有助于獲取臨床試驗中代表性不足的患者群體免疫相關(guān)不良事件的真實數(shù)據(jù)，實施個體化用藥；最后，隨著免疫檢查點抑制劑臨床經(jīng)驗的增加，需要多學(xué)科臨床參與，以分享來自各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的見解，從而充分發(fā)揮這種治療方法的潛力。在治療的過程中，相關(guān)的免疫不良事件可能隨之發(fā)生，臨床藥師在參與臨床實踐的過程中，對患者用藥后潛在的不良反應(yīng)需加強重視程度，并全程提供藥學(xué)監(jiān)護，使患者最終可達到良好的治療效果。