薛宇

日前，在剛剛結(jié)束的第十五屆中國醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會上，國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥價格和招標采購司副司長翁林佳主題演講時透露，國家醫(yī)保局將根據(jù)創(chuàng)新藥的不同生命周期，給予不同的價格定位，初期將滿足企業(yè)盡快回收研發(fā)成本的要求，給予合理的價格回報。

這是繼7月國家醫(yī)保局發(fā)布新的《談判藥品續(xù)約規(guī)則》之后，創(chuàng)新藥的另一大利好。

最新公布的三季報顯示，隨著集采和醫(yī)保降價影響減弱，生物醫(yī)藥相關(guān)上市公司已經(jīng)走出業(yè)績低谷。同時，伴隨創(chuàng)新藥產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市、納入醫(yī)保進而快速放量，創(chuàng)新藥企業(yè)績增速大幅提升，已進入業(yè)績兌現(xiàn)的黃金時期。

2022年及2023年一季度，貝達藥業(yè)營業(yè)收入23.77億元、5.32億元，同比增長5.82%、-9.08%；凈利潤1.45億元、5140萬元，同比變化-62.04%、-38.58%。然而2023年二季度起，貝達藥業(yè)業(yè)績開始呈現(xiàn)較快增長，二、三季度營業(yè)收入分別為7.82億元、7.30億元，同比增長16.99%、78.24%；凈利潤9691萬元、1.56億元，同比增長777.93%、1833.29%。

2021年以前，貝達藥業(yè)營收主要由大單品?？颂婺嶝暙I。埃克替尼是中國第一個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子創(chuàng)新藥，屬于一代EGFR-TKI，用于EGFR陽性非小細胞肺癌患者的一線、二線和術(shù)后輔助治療，2011年上市以來?？颂婺崂塾嬩N售收入達到約130億元。不過，?？颂婺徜N量開始出現(xiàn)下滑趨勢：2022年，?？颂婺徜N量同比增長29.54%，但2023年上半年銷量同比下降4.21%。價格方面，?？颂婺?017年一線、二線進入國家醫(yī)保目錄降價54%，2021年新增術(shù)后輔助適應(yīng)癥再次醫(yī)保談判，產(chǎn)品再次降價38%。

由于單價的下降，一代EGFR-TKI從2019年開始銷售額呈現(xiàn)下降趨勢。三代藥物可用于一代或二代EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥性后的治療，2020年三代藥物銷售額超過一代，目前已成為EGFR-TKI藥物中市占率最大的種類。據(jù)東海證券，一線治療領(lǐng)域，隨著三代藥物的陸續(xù)上市和逐步降價，預(yù)計?？颂婺嵩贓GFR-TKI的市占率呈現(xiàn)逐年下降趨勢。

國內(nèi)已有4款三代EGFR-TKI藥物上市銷售：阿斯利康的奧希替尼于2017年上市，2022年全球銷售額達54.4億美元。國產(chǎn)產(chǎn)品中，豪森藥業(yè)的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼分別于2020年和2021年獲批上市，貝達藥業(yè)的貝福替尼為國產(chǎn)第三家。

肺癌屬于大病種，其中非小細胞肺癌占比達85%，因此當前三代EGFR-TKI藥物整體處于快速增長階段，市場空間廣闊。

隨著國產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)納入醫(yī)保，肺癌靶向藥物可及性不斷提升，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測，中國非小細胞肺癌靶向藥物市場預(yù)計到2030年增長至 1829 億元。以艾力斯的伏美替尼為例，在一、二線適應(yīng)癥治療相繼納入國家醫(yī)保目錄后，銷售持續(xù)放量，營業(yè)收入實現(xiàn)較大幅度的增長。2021-2022年及2023年前三季度，伏美替尼實現(xiàn)銷售收入2.36億元、7.9億元、13.48億元，凈利潤達到1827萬元、1.31億元、4.1億元。因此，貝福替尼有望接力埃克替尼成為給貝達藥業(yè)貢獻一定營收增量的重要產(chǎn)品。

康方生物、榮昌生物、信達生物新近上市的創(chuàng)新藥大單品也處于快速放量期。2021年以前，康方生物未有產(chǎn)品上市，其自主研發(fā)的PD-1單抗派安普利單抗（安尼可）于2021年8月獲批上市，用于治療系統(tǒng)化療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者；PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利（開坦尼）于2022年6月獲批上市，用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌免疫治療，獲CSCO宮頸癌指南（2022）首位推薦。安尼可2021-2022年及2023年上半年市場銷售額2.12億元、5.58億元、1.89億元；開坦尼2022年及2023年上半年市場銷售額5.46億元、6.06 億元，首12個月累計銷售11.5億元，銷售增長迅速。

2022年12月，康方生物就其自主研發(fā)的雙抗新藥依沃西與Summit Therapeutics Inc訂立合作許可協(xié)議，2023年第一季度收到5億美元的首付款。首付款是實實在在的真金白銀，大幅充盈了公司資金，有助于臨床開發(fā)和商業(yè)化的持續(xù)推進。

榮昌生物自主研發(fā)的全球首款、同類首創(chuàng)的BLyS/APRIL雙靶點新型融合蛋白產(chǎn)品泰它西普、中國首個原創(chuàng)抗體偶聯(lián)（ADC）藥物維迪西妥單抗2021年起陸續(xù)上市并納入醫(yī)保，2021年生物藥銷售收入1.31億元，2022年為7.38億元，2023年前三季度實現(xiàn)收入7.69億元，同比增長35.08%，單三季度實現(xiàn)營收3.47億元，同比增長58.28%。信達生物公告2023年第三季度產(chǎn)品收入超16億元，同比增長45%，公司已商業(yè)化十款產(chǎn)品，其中信迪利單抗保持了強勁的銷售表現(xiàn)。

艾迪藥業(yè)新藥貢獻的收入雖然占比不高，但較為具備增長潛力。艾迪藥業(yè)的艾諾米替片系國內(nèi)首款國產(chǎn)口服復(fù)方單片抗艾滋病一類新藥，其與Gilead的艾考恩丙替片頭對頭III期臨床研究顯示非劣效性。艾考恩丙替片是中國首個納入醫(yī)保、廣泛使用的抗HIV創(chuàng)新單片復(fù)方制劑，2021年全球銷售額28億美元。

2023年10月20日，默沙東和第一三共株式會社宣布已就第一三共的三種候選DXd ADC藥物達成全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，首付款總計高達40億美元，協(xié)議總金額最高可達約220億美元。次日，默沙東決定終止科倫博泰向其授予的開發(fā)、制造和商業(yè)化一項臨床前ADC資產(chǎn)的獨家許可。

而在此前，艾伯維退貨了加科思的SHP2抑制劑，國內(nèi)PD-1更是接連發(fā)生退貨潮。

中國創(chuàng)新藥出海遇阻，是否意味著產(chǎn)品不被認可甚至完全失去價值？

根據(jù)太平洋證券的分析，默沙東退貨科倫博泰轉(zhuǎn)而與第一三共達成合作或是因為第一三共研發(fā)進度更快，其三個藥物目前均已處于臨床階段，而科倫博泰的幾款A(yù)DC藥物目前盡在臨床前階段；并且，第一三共的德曲妥珠單抗ENHERTU（DS-8201）于2023年2月已經(jīng)獲批國內(nèi)HER2陽性乳腺癌治療，因此藥物商業(yè)化成功的概率更高，被退回的兩款A(yù)DC靶點大概率和新引進的三個藥物有重疊。

退貨還與藥物本身可能的問題有關(guān)。太平洋證券指出，艾伯維退貨加科思自研創(chuàng)新藥SHP2抑制劑，或與2021年ASCO年會上諾華公開的SHP2抑制劑的一期臨床試驗初步結(jié)果相關(guān)，該實驗數(shù)據(jù)不佳。渤健退貨諾誠健華的奧布替尼或是因為安全性受到美國FDA的質(zhì)疑。諾華退貨百濟神州PD-1藥物替雷利珠單抗，給出的原因是PD-1抑制劑競爭格局發(fā)生了很大的變化，諾華的策略發(fā)生改變；禮來退貨信達生物的PD-1，原因是其上市申請被FDA拒絕，至于信迪利單抗被FDA拒絕，書面原因是基于中國開展的臨床三期試驗數(shù)據(jù)，無法批準在美上市，但是其深層原因是在美國不缺少此類的藥物，在國產(chǎn)藥沒有證明優(yōu)效性的情況下，不會因為價格優(yōu)勢來破壞美國鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)的生態(tài)。

相比前幾年，近年創(chuàng)新藥License out交易數(shù)量和金額均屢創(chuàng)新高。截至2022年5月，國內(nèi)公司License out交易項目共149個，其中2020年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，實現(xiàn)42筆交易，2021年53筆；從交易金額來看，康方生物的依沃西單抗甚至高達50億元，其中首付款就有約29億元。

在此背景下，退貨事件增多應(yīng)屬正常；而且如上所述，退貨原因是多方面的，并非意味著產(chǎn)品價值被否定；再者，創(chuàng)新藥企也可以繼續(xù)將產(chǎn)品海外權(quán)益授權(quán)給其他方，畢竟首付款是真金白銀，有助于企業(yè)進行進一步研發(fā)。

可喜的是，君實生物的PD-1在美國獲批，成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海成功的標志性事件。

10月28日，君實生物的合作伙伴Coherus收到美國FDA的通知，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療，以及作為單藥治療既往含鉑治療過程中或治療后疾病進展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者的生物制品許可申請已獲得批準，覆蓋了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線治療，成為美國首款且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，也是FDA批準上市的首個中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。

雖然鼻咽癌在美國屬于罕見病，每年有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，當?shù)厥袌瞿赇N售額僅2億美元，按照約定的20%銷售分成及累計不超過3.8億美元的里程碑款來看，對君實生物業(yè)績提振作用有限，但在PD-1領(lǐng)域卻具有象征意義。

而且，君實生物已就特瑞普利單抗與Coherus等海外合作伙伴在超過50個國家達成商業(yè)化合作，特瑞普利單抗在這些市場仍具有價值空間。