邊靜 李敏哲 張咪 高金瑩 張凱峰 張宇佳 王孟娟 劉超英

(吉林大學第一醫(yī)院呼吸科,吉林 長春 130021)

肺癌發(fā)病率持續(xù)上升,初診的非小細胞肺癌(NSCLC)患者常為Ⅲ期或Ⅳ期〔1,2〕。放化療及靶向藥物能延長患者生存時間,而不良反應大,迫切需要更加理想的治療方式。免疫檢查點抑制劑(ICIs)利用患者自身免疫系統(tǒng)的力量來對抗癌癥〔3〕。細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原(CTLA)-4抑制劑已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療各種癌癥〔4〕,紫杉醇為基礎的化療,包括白蛋白結(jié)合型紫杉醇和紫杉醇,可能對免疫系統(tǒng)有“啟動效應”,并改善對ICIs的反應〔5,6〕。為了尋求更佳的治療,本研究探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇與CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療NSCLC患者的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年5月吉林大學第一醫(yī)院收治的60例NSCLC患者的臨床資料,根據(jù)不同的治療方式,將其劃分為研究組和對照組,每組30例。對照組單用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療,研究組采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇,1個化療周期為21 d,每個化療周期第1、8、15天分別靜脈滴注100 mg/m2,30 min內(nèi)滴注完成,治療兩個周期。觀察患者臨床癥狀及體征變化情況。CTLA-4抑制劑用伊匹單抗注射液,200 mg/次,靜脈滴注,每周治療1次,共治療2 w。研究組男20例,女10例;平均年齡(62.1±7.64)歲;有吸煙史18例;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分1(0,2)分;腺癌15例,鱗癌13例,其他2例;TNM分期Ⅰ期5例,Ⅱ期17例,Ⅲ期6例,Ⅳ期2例。對照組男19例,女11例,平均年齡(61.3±7.29)歲;有吸煙史14例,ECOG評分1.5(1,2)分;腺癌13例,鱗癌14例,其他3例;TNM分期Ⅰ期7例,Ⅱ期14例,Ⅲ期6例,Ⅳ期3例。兩組性別、年齡、吸煙史、ECOG評分、病理類型和TNM分期無顯著差異(P>0.05)。

1.2納入及排除標準 納入標準:①經(jīng)過病理確診且基因診斷為NSCLC者;②生存時間超過6個月;③未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者;④既往未接受過抗腫瘤治療史者。排除標準:①未簽署知情同意書者,拒不配合治療者;②預計生存期<1年者;③確診肝腎功能與心功能異常者;④中途放棄治療者。

1.3觀察指標及判定標準

1.3.1臨床療效 世界衛(wèi)生組織實體瘤臨床診斷標準〔7〕的療效包括:完全緩解(CR):病灶完全消失且持續(xù)時間超過4 w;部分緩解(PR):病灶區(qū)域的消失比例≥30%且持續(xù)時間超過4 w;穩(wěn)定(SD):于部分緩解與進展之間;進展(PD):病灶區(qū)域增加的比例>20%?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2免疫指標 流式細胞儀檢測3 ml外周靜脈血的血清中CD3+、CD4+、CD8+淋巴細胞的比例。

1.3.3腫瘤標志物 電化學發(fā)光免疫法檢測5 ml空腹外周靜脈血的血清中的癌胚抗原(CEA)和糖類抗原(CA)125及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的含量。

1.3.4炎性因子 酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測3 ml外周血的血清中的白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.3.5毒副反應 觀察血小板及白細胞計數(shù)情況、惡心嘔吐、心肌酶異常、甲狀腺功能異常發(fā)生。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 研究組總有效率(76.67%,其中CR 12例、PR 11例、SD 7例)明顯高于對照組(50.00%,其中CR 6例、PR 9例,SD 15例;χ2=4.593,P<0.05)。

2.2兩組免疫指標水平比較 用藥前,兩組細胞免疫指標水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);用藥后,兩組細胞免疫指標水平均明顯改善,且研究組CD3+、CD4+水平明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組(均P<0.05),見表1。

2.3兩組腫瘤標志物指標水平比較 用藥前,兩組CEA、CA125、NSE水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);用藥后,兩組腫瘤標志物指標水平均明顯降低,且研究組CEA、CA125、NSE水平均明顯低于對照組(均P<0.05),見表2。

表1 兩組細胞免疫指標水平比較

表2 兩組用藥前后腫瘤標志物指標水平比較

2.4兩組血清炎性因子水平比較 用藥前,兩組IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);用藥后,兩組炎性因子水平均明顯降低,且研究組IL-6、TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組用藥前后血清炎性因子比較

2.5兩組毒副反應比較 研究組毒副反應發(fā)生率(23.3%,其中血小板計數(shù)減少、惡心嘔吐、心肌酶異常各1例,白細胞計數(shù)減少、血紅蛋白降低各2例)低于對照組(46.7%,其中血小板計數(shù)減少、血紅蛋白降低各1例,心肌酶異常2例,白細胞計數(shù)減少、甲狀腺功能異常各3例,惡心嘔吐4例),但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.590;P=0.058)。

3 討 論

惡性腫瘤的生長和擴散是錯綜復雜的過程,不僅受腫瘤細胞特性的影響,還受到免疫系統(tǒng)的調(diào)控〔8〕,腫瘤的發(fā)生過程中,免疫逃逸是一個至關(guān)重要的步驟。腫瘤免疫逃逸牽涉到多個細胞和分子之間的相互作用,其中免疫檢查點PD-1/PD-L1、CTLA-4起重要作用。ICIs已應用到NSCLC的治療,使NSCLC的治療方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。本研究通過將臨床免疫治療與白蛋白結(jié)合型紫杉醇結(jié)合,分析治療優(yōu)勢。紫杉醇具有良好的抗腫瘤的活性,傳統(tǒng)紫杉醇難溶于水,需使用聚氧乙基化蓖麻油溶劑和乙醇作為靜脈給藥的載體〔9,10〕。溶劑導致許多副作用,包括嚴重的急性超過敏反應和神經(jīng)毒性〔10〕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇,以人血白蛋白為載體,是一種新型的納米制劑〔11〕,可減少紫杉醇制劑相關(guān)的毒性〔12〕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇已在包括歐盟、美國和日本在內(nèi)的多個國家獲得批準,作為晚期不能接受手術(shù)和(或)放射治療的NSCLC患者聯(lián)合卡鉑的一線治療藥物。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可誘導腫瘤消退并延長小鼠異種腫瘤移植模型的存活時間〔13〕。

CTLA-4是一種位于活化T細胞表面的抑制分子,并且可競爭性抑制B7與CD28的結(jié)合,從而阻止淋巴結(jié)中初始T細胞激活的初始階段,因此降低T細胞反應。腫瘤細胞利用這些抑制分子誘導腫瘤耐受和T細胞衰竭〔14〕。CTLA-4抑制劑伊匹單抗,于2011年首次被批準并推薦用于黑色素瘤的治療〔15〕,本研究選擇伊匹單抗注射液進行治療,驗證了聯(lián)合后的療效理想,能提高各種細胞免疫學指標并減少腫瘤標記物。免疫逃逸使得NSCLC患者的腫瘤細胞難以被徹底殺滅,伊匹單抗作注射液作為CTLA-4抑制劑,具有高度的腫瘤靶向性,可顯著改善化療在晚期NSCLC治療中的缺陷,并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能,從而提高療效。伊匹單抗是一種通過抑制CTLA-4功能,抗腫瘤反應的人IgG1單抗,阻斷CTLA-4可以增強T細胞的活化和增殖〔15,16〕,提升人體細胞免疫系統(tǒng)對NSCLC病變區(qū)域腫瘤細胞的抑制能力,以達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。聯(lián)合應用CTLA-4抑制劑伊匹單抗和白蛋白結(jié)合型紫杉醇,相較于單獨使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇,具有更佳的療效,可以提升患者的免疫功能,使血管炎性因子和腫瘤標志物的含量降低,整體療效明顯,且安全性高。聯(lián)合使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與CTLA-4抑制劑治療方案可以讓不可手術(shù)切除的NSCLC患者獲益,同時還能幫助臨床醫(yī)師在治療NSCLC患者時提供最佳決策。