楊天文，周紀軍，廖 玉，呂文良

?綜 述·

大黃防治肝病的研究進展

楊天文1，周紀軍1，廖 玉1，呂文良2*

1. 陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046 2. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 感染疾病科，北京 100053

隨著生活水平提高、壓力增大，越來越多的人存在飲食不節(jié)、情志失調(diào)等亞健康狀態(tài)，肝臟疾病的發(fā)病率逐年上升，尋找安全有效的治療藥物是目前研究熱點。大黃味苦性寒，具有蕩滌腸胃、推陳致新、通利水谷、調(diào)中化食、安和五臟的功效，在臨床上應(yīng)用廣泛，與清熱利濕藥配伍可以治療濕熱蘊結(jié)所致的慢性乙型病毒性肝炎、酒精性肝損傷；與消食導滯藥配伍可以治療膏濁內(nèi)蘊積熱所致的非酒精性脂肪肝；與活血消癥藥配伍可以治療瘀血阻絡(luò)所致的肝纖維化、肝癌；與逐水消腫藥配伍可以治療濕邪內(nèi)停所致的肝硬化腹水等。通過總結(jié)近年來研究，發(fā)現(xiàn)大黃活性成分可通過多機制、多靶點防治肝臟疾病，具有良好的發(fā)展?jié)摿?，為后續(xù)研究和臨床應(yīng)用提供思路。

大黃；游離蒽醌；肝??；信號通路；臨床經(jīng)驗；大黃酸；大黃素；大黃酚；蘆薈大黃素；大黃素甲醚

大黃為蓼科大黃屬植物掌葉大黃L.、唐古特大黃Maxim. ex Balf.或藥用大黃Baill.的干燥根及根莖[1]。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味苦性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)。善攻積滯、清濕熱、瀉火、涼血、祛瘀、解毒。大黃以其“破癥瘕積聚、推陳致新、安和五臟”之效被歷代醫(yī)家推崇?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃的化學成分包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、有機酸、鞣質(zhì)類、多糖類、萘衍生物類等，在消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、微循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等領(lǐng)域作用廣泛，具有保肝利膽、調(diào)脂、抗病毒、抗炎、抑菌、抗腫瘤、抗氧化應(yīng)激等作用[1-2]。本文就大黃活性成分在肝病的防治中的作用機制進行深入探討，大黃中具有保肝、抗病毒、抗腫瘤作用的活性成分主要為游離蒽醌類，包括大黃酸、大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素和大黃素甲醚[1,3]。近年來，有關(guān)大黃防治單一肝病的研究報道較多，但缺少對不同肝病防治作用的系統(tǒng)歸納?？偨Y(jié)大黃活性成分治療肝病的作用機制有助于指導其臨床應(yīng)用，利于醫(yī)者準確把握用藥時機及用法用量，提高大黃防治肝病的療效。

1 防治慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）

CHB是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持續(xù)感染半年以上的傳染性疾病，有研究顯示，濕熱蘊結(jié)是CHB的常見證型，占比高達30%以上，以脅痛口苦、納呆乏力、小便短赤及肝功能異常為臨床表現(xiàn)[4]。肝炎病毒為外感濕熱疫毒，易阻遏氣機，使肝膽疏泄失司，嚴重者可出現(xiàn)黃疸，治療應(yīng)清熱利濕、利膽退黃，運用苦寒沉降之大黃清濕熱蘊毒、推陳致新。陳建杰教授主張用制大黃緩其瀉下之力治療慢性乙肝，取清熱解毒、活血祛瘀之效，適合慢性患者長期服用[5]。吳福寧教授治療病毒性肝炎主張清熱利濕化濁，佐以清肝利膽、清熱解毒，重用大黃滌蕩胃腸，清除胃家移熱，使?jié)駸嶂皬亩闳6]?，F(xiàn)代研究證明大黃能夠很好地抗肝炎病毒，孫燕等[7]發(fā)現(xiàn)大黃乙醇提取物具有良好的抗HBV作用，在312.5 μg/mL時效果最強。提取物中結(jié)合蒽醌大黃酚-8--β--葡萄糖苷作用最明顯，可顯著抑制HBV-DNA的復制和抗原表達。張晨[8]發(fā)現(xiàn)大黃酸75 μmmol/L可抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，遏制HBV-DNA復制，與低濃度賀普丁聯(lián)用時可增加藥效，降低賀普丁的不良反應(yīng)。潘智育等[9]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸及其合成物8-溴乙氧基大黃酸可抑制人肝癌HepG2細胞分泌的乙肝表面抗原和乙肝e抗原，且后者作用優(yōu)于前者。8-溴乙氧基大黃酸可顯著降低乙型肝炎病毒X蛋白（hepatitis B virus X protein，HBx）的表達，并降低線粒體鈣離子通道中鈣離子濃度，而大黃酸組則無顯著差異。據(jù)報道HBx的表達與乙肝病毒感染及復制能力密切相關(guān)，可通過影響細胞內(nèi)鈣離子濃度，激活富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（proline-rich tyrosine kinase 2，Pyk2），進而通過Src激酶影響HBV-DNA的復制[10-11]。綜上所述，大黃防治HBV的機制可能是抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，抑制HBx蛋白表達并降低線粒體鈣離子濃度從而抑制病毒復制。西醫(yī)治療慢性乙型病毒性肝炎以抑制病毒復制、保肝降酶為主，然而常用化學藥恩替卡韋、拉米夫定容易出現(xiàn)耐藥情況，且具有不良反應(yīng)。中藥大黃在防治HBV上具有獨特優(yōu)勢，能夠顯著抑制病毒復制，減輕化學藥的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。由實驗可見大黃酸形成的化合物抗病毒作用優(yōu)于單體，這可能和大黃酸水溶性差，與病毒細胞親和力低有關(guān)。后續(xù)應(yīng)深入研究大黃酸及其類似物側(cè)鏈修飾形成新型低毒高效抗病毒化合物，推動新藥研發(fā)。

2 防治藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）

肝臟是人體最大的解毒器官，負責藥物、毒物代謝，因此也是藥物損傷的靶器官。由各類化學藥、生物制劑、中草藥及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害稱為DILI[12]。藥物及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，可歸為“藥毒”范疇，中醫(yī)利用下法排毒由來已久，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“開鬼門，潔凈府，去菀陳莝?！庇秩纭段烈哒摗罚骸白⒁庵鹦?，勿拘結(jié)糞”，主張及早驅(qū)邪。大黃具有利膽、瀉下、利小便作用，能夠氣血同調(diào)，給邪出路，使藥毒從二便排出[13]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃活性成分有良好的抗DILI作用，對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）、異煙肼及利福平等為造模常用藥物。王秀明等[14]發(fā)現(xiàn)大黃水煎劑8 g/kg可降低小鼠肝臟組織腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）表達，其機制可能與大黃活性成分抑制基因表達有關(guān)。李紀豐等[15]發(fā)現(xiàn)用大黃素甲醚40 mg/kg干預5 d，可顯著升高小鼠肝組織谷胱甘肽含量，降低、、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，）、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，）、丙二醛、白細胞介素-1β（interleukin-1β，）及mRNA的表達。谷胱甘肽降低、丙二醛升高提示肝細胞脂質(zhì)過氧化，可見其機制可能是通過抑制HMGB1/NLRP3炎性小體信號通路，減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激。薛繼華等[16]發(fā)現(xiàn)大黃素25 mg/kg對刀豆蛋白誘導小鼠急性肝損傷有明顯抑制作用，能降低血清ALT、AST含量，降低糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，）mRNA及其配體（GITR ligand，）mRNA的相對表達。有研究顯示GITR/GITRL通路可影響機體免疫[17]，大黃素抗DILI機制可能是通過抑制GITR/GITRL通路調(diào)控免疫，抑制肝臟組織炎性反應(yīng)。

綜上，大黃活性成分可通過抗氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等防治DILI，呈現(xiàn)多機制、多通路特點，且具有劑量相關(guān)性。臨床上無論中藥或化學藥在治療疾病的同時都可能會帶來肝腎損害，隱匿或明確的肝腎毒性是困擾臨床的瓶頸問題，肝臟和腎臟在藥物代謝方面具有重要作用，大黃活性成分可通過多機制緩解藥物所致肝損傷，相關(guān)實驗研究也表明大黃可以減輕慶大霉素造成的小鼠腎損傷[18]?！督饏T要略》所載大黃甘草湯，方中甘草能解諸毒、緩攣急，與大黃同用瀉中寓補、通中寓守，現(xiàn)代藥理研究表明此方在抗炎、抗氧化應(yīng)激、解藥毒、護肝腎方面效果良好[19]。中藥黃芪托毒運毒、補益脾肺、益氣升陽，與大黃相配能祛瘀解毒、益氣排濁，使肝脾腎調(diào)和而菀莝自除。

3 防治酒精性肝損傷（alcoholic liver injury，ALI）

由長期或過量飲酒引起的肝組織損害、肝功能異常稱為ALI，隨時間推移可逐步發(fā)展為酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝硬化及肝癌等一系列酒精性肝病，目前已嚴重威脅人民健康，給家庭、社會、醫(yī)療帶來沉重負擔[20-21]。因酒致病可歸為酒傷范疇，酒為大濕大熱之品，易困脾傷胃，長期嗜酒致脾胃運化失常、水濕積聚、郁久化熱、土壅木郁發(fā)為此病。張仲景認為酒傷病根據(jù)病位可分為涌吐法和攻下法，綜合各醫(yī)家治法大致包括健脾益胃法、疏肝利膽法、清熱利濕法、行氣化瘀法等[22]。大黃治療酒毒由來已久，如《金匱要略》記載：“酒黃疸，心中懊憹或熱痛，梔子大黃湯主之。”《名醫(yī)別錄》謂大黃：“平胃下氣，除痰實，腸間結(jié)熱。”《唐本草》亦有載：“醒酒，堪生啖，亦以解熱。”大黃與柴胡、茯苓、蒼術(shù)、茵陳、紅花、化橘紅等中藥配伍能增強健脾除濕、清熱祛瘀之功，化橘紅對食積傷酒，嘔惡痞悶療效甚著，藥理研究表明其對ALI有明顯保護作用[23]。實驗證明大黃多種活性成分可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝等減輕酒精所致的肝損傷，王文永等[24]發(fā)現(xiàn)大黃酸80 mg/kg連續(xù)ig 56 d可顯著升高肝組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，降低丙二醛、血清總膽固醇、三酰甘油、ALT、AST含量。SOD是生物體內(nèi)的抗氧化金屬酶，其作用是調(diào)節(jié)機體氧化與抗氧化平衡，由此可見大黃酸可能是通過升高SOD活性、抑制丙二醛從而減輕肝組織氧化應(yīng)激。過度飲酒會引起糖脂代謝異常，誘發(fā)脂肪肝，沉默信息調(diào)節(jié)因子蛋白1（silent information regulator factor 2 related enzyme 1，SIRT1）/腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號通路在機體能量代謝、糖脂代謝及細胞代謝方面發(fā)揮重要作用，AMPK可通過抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c）影響脂肪合成[25]。王瑞婕等[26]發(fā)現(xiàn)大黃素甲醚40 mg/kg作用10 d可減輕小鼠肝組織脂肪空泡及炎性浸潤，升高SIRT1、p-AMPKα蛋白表達，降低IL-1β及SREBP1c蛋白表達，降低血清ALT、AST、三酰甘油含量，其機制可能是通過調(diào)控SIRT1/AMPK信號通路參與糖脂代謝，從而減輕肝組織炎性浸潤及脂肪變性。隨著生活水平的提高，因過量飲酒所致肝臟疾病日益增多，戒酒是本病治療難點，西醫(yī)治療酒精性肝炎以腎上腺皮質(zhì)激素為主，長期使用不良反應(yīng)大，且存在諸多禁忌證，大黃可從多途徑減輕ALI，繼續(xù)探究作用機制，研發(fā)新型藥物，提高療效是目標，而控制飲酒、合理膳食、增加運動對ALI的防治也尤為關(guān)鍵。

4 防治非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）

NAFLD是指除酒精和其他明確的干涉因素外，肝細胞內(nèi)脂肪堆積所產(chǎn)生的一系列病理綜合征的疾病總稱，是遺傳相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝病，具有胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂等特點[27-28]。仝小林院士認為NAFLD病位在肝脾，膏濁內(nèi)蘊為其根本病因，患者過食肥甘影響脾胃運化，中焦壅滯，不化精微致膏濁內(nèi)生，久結(jié)于肝化生瘀熱而發(fā)病，常用茵陳、紅曲、生大黃3藥消膏調(diào)脂、通腑降濁，方中生大黃功擅瀉熱通便，促膏濁下行，加速機體代謝，推陳致新[29]。有學者基于文獻分析總結(jié)出濕熱內(nèi)蘊證、痰瘀互結(jié)證、肝郁脾虛證是NAFLD的主要證型[30]，大黃功效與證型基本吻合，體現(xiàn)了其治療該病的優(yōu)勢。實驗研究亦證實大黃活性成分具有抗NAFLD作用，劉慶陽等[28]用大黃酸100 mg/kg ig 28 d后，發(fā)現(xiàn)大黃酸可顯著改善大鼠肝組織脂肪變性，升高脂聯(lián)素水平，降低肝指數(shù)及胰島素抵抗水平，降低血清游離脂肪酸、三酰甘油、總膽固醇、ALT、AST含量。其機制可能是大黃素通過升高脂聯(lián)素水平，降低胰島素抵抗從而減輕高脂誘導的肝細胞損害。據(jù)報道，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路參與細胞生長、代謝、炎性反應(yīng)等多種功能的調(diào)控，高脂飲食可破壞大鼠PI3K/Akt信號通路產(chǎn)生細胞內(nèi)脂質(zhì)堆積、細胞炎性反應(yīng)，高表達的炎性因子影響胰島素信號轉(zhuǎn)導通路造成胰島素抵抗[31-32]。劉鳴昊等[33]實驗發(fā)現(xiàn)大黃素40 mg/kg可顯著上調(diào)肝組織PI3K、Akt蛋白及mRNA表達，降低核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白及mRNA表達，降低血清ALT、AST、ALP、γ-GT、三酰甘油、總膽固醇含量。其機制可能為大黃素抑制NF-κB表達，上調(diào)PI3K/Akt信號通路，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。胡云芝等[34]發(fā)現(xiàn)用大黃酚30 mg/kg連續(xù)作用28 d可顯著降低高脂大鼠肝組織凋亡小體、IL-1β和IL-6的含量，抑制促脂質(zhì)合成基因及乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）的表達，升高促脂肪代謝基因過氧化物酶體增殖物激活型受體α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）及肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmitoyltransterase-1，CPT-1）的表達。其機制可能是大黃酚能夠抑制炎癥反應(yīng)，抑制肝細胞調(diào)亡，調(diào)控、、、等基因表達減輕肝臟脂肪變性。NAFLD可加大患者并發(fā)代謝綜合征及心腦血管疾病的風險，西醫(yī)治療NAFLD大多使用胰島素增敏劑、抗氧化劑、調(diào)脂藥和護肝藥等對癥處理，療效不盡人意，且調(diào)脂藥物常伴有肝損傷風險，給治療帶來困難[35]。大黃活性成分可從減輕胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、調(diào)控脂質(zhì)合成、抗肝細胞凋亡及抑制細胞炎性反應(yīng)等方面減輕肝組織脂肪堆積，具有良好發(fā)展?jié)摿?。改變生活習慣，控制脂肪攝入，增強運動是防治該病的首要途徑。

5 防治肝纖維化

肝纖維化是多種因素導致肝細胞損傷引發(fā)細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度增多沉積的病理過程，是多種肝病演變的前驅(qū)階段。多數(shù)醫(yī)家認為肝纖維化本質(zhì)上是肝臟受邪日久、陰精虧損、體用失常、氣血不行、瘀血蘊里不散而成積，基本病機為氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)，治宜益氣養(yǎng)陰、活血化瘀[36]。施維群教授認為肝纖維化夾虛夾瘀，宜通補兼施，補益兼化瘀，虛實同治，提出益氣化瘀、溫陽化瘀、養(yǎng)血化瘀、滋陰化瘀、行氣化瘀之法[37]。瘀血為濁陰，重濁者下凝而為地，大黃攻下積滯、活血化瘀，使?jié)嵝跋蛳聰∽撸c諸多活血化瘀藥配伍能增強化瘀之功，肝纖維化患者此時多正氣虧虛，宜選用熟大黃或制大黃減其瀉下之力，目前抗肝纖維化的中成藥安絡(luò)化纖丸、大黃蟄蟲丸均有應(yīng)用大黃?，F(xiàn)代研究證明，肝纖維化與肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）激活密切相關(guān)，肝組織損傷后單核細胞受單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）影響進入肝臟形成巨噬細胞，分泌TNF-α、IL-1β及轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和血小板衍生生長因子激活HSC。α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）是HSC的活化標志蛋白[38]。王云龍等[39]實驗發(fā)現(xiàn)用大黃素40 mg/kg治療28 d，肝纖維化小鼠肝組織馬松染色和α-SMA免疫組化陽性比例下降，免疫組化抗體CD45+、CD11B+、F4/80+細胞浸潤減少，、的mRNA表達顯著降低。由此可見大黃素抗肝纖維化的作用機制可能是通過抑制MCP-1及TGF-β1的表達，從而抑制HSC的活化。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）影響ECM的降解，TIMP與MMP結(jié)合可導致MMP失活，造成ECM代謝減少而大量沉積形成肝纖維化[40]。血清層黏連蛋白（laminin，LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、IV型膠原（collage type IV，Ⅳ-C）含量與肝纖維化程度呈正相關(guān)。宋獻美等[41]利用豬血清誘導大鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)用大黃總蒽醌1.2 g/kg ig 60 d，能升高肝組織MMP13表達，降低TIMP-1及ALT、AST、LN、HA、Ⅳ-C等表達。其機制可能通過影響MMP13與TIMP-1的表達，調(diào)整二者平衡發(fā)揮抗肝纖維化作用。綜上所述，大黃活性成分防治肝臟纖維化的機制主要體現(xiàn)在抑制HSC激活以及調(diào)控ECM合成及降解2方面。肝纖維化是肝損傷后機體整體參與的修復反應(yīng)，其機制復雜，目前尚無療效確切的化學藥物供臨床使用。西醫(yī)針對抗病毒、調(diào)脂、戒酒等病因治療具有一定作用，但并不能完全抑制肝臟炎癥，肝纖維化一旦啟動往往主動進展，演變?yōu)楦斡不案伟36]。大黃活性成分通過抑制HSC激活，減少ECM沉積從源頭上抑制肝纖維化進展，值得深入研究，使其發(fā)揮更好作用。

6 防治肝硬化

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害。以肝細胞壞死，病理性結(jié)節(jié)再生、結(jié)締組織增生與纖維隔形成為病理學特點[42]。臨床常見肝區(qū)疼痛、腹水等癥狀，后期可出現(xiàn)肝衰竭、肝性腦病、消化道出血等危癥。中醫(yī)認為肝硬化病機屬本虛標實，病位在肝、脾、腎，氣滯、濕熱毒瘀、水飲為主要病理因素，應(yīng)以活血化瘀、軟堅通絡(luò)、清熱除濕、健脾利水、補肝腎等為治療大法[43]。肝硬化瘀血聚結(jié)于肝絡(luò)，瘀血不去則新血不生，《雷公炮制藥性解》記載：“瘀血停于經(jīng)絡(luò)，必得大黃以豁之，則肝脾通暢，陳推而新致矣?！贝簏S可以治療神志病，張志遠教授認為醫(yī)者不可死守大黃攻下通便之用，其能通腑瀉濁開竅[44]。肝硬化之肝性腦病實為濁毒停于腸腑，上擾神明，清陽不升所致，大黃能除積滯通氣血，使邪無所停，清陽得升而神明自清。以大黃、甘遂等藥組成的消脹貼膏敷臍治療肝硬化腹水具有良好療效，代謝組學顯示其能夠調(diào)節(jié)機體氨基酸及其代謝產(chǎn)物水平，改善機體神經(jīng)、免疫與內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)狀況[45]。肝硬化患者正氣虧虛，應(yīng)用大黃需注意用量，可配伍扶正藥及固護脾胃藥，呂文良教授常用大黃-黃芪配伍，以扶助正氣，使祛邪而不傷正[46]?，F(xiàn)代研究表明肝硬化門靜脈高壓與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，肝硬化患者腸道菌群失調(diào)，腸黏膜屏障通透性增加，內(nèi)毒素及血氨透過腸黏膜進入機體引發(fā)炎性反應(yīng)及肝性腦病[47]。施琳琳等[48]運用四氯化碳建立大鼠肝硬化模型，發(fā)現(xiàn)大黃素25 mg/kg可減少大鼠肝臟膠原纖維與網(wǎng)狀纖維沉積，減少假小葉形成，增加墨汁推進實驗中腸組織墨染比，減輕小腸黏膜損傷，降低門靜脈壓力。其機制可能與大黃素保護腸黏膜屏障，降低門靜脈壓力有關(guān)。王云濱等[49]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)肝硬化患者服用大黃治療后，血清內(nèi)毒素、血氨、TNF-α、IL-6含量顯著降低，其機制可能是大黃通過調(diào)節(jié)腸道菌群，保護腸黏膜屏障功能，抑制毒素進入肝臟引發(fā)炎性反應(yīng)。黃紅剛[50]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)大黃蟅蟲丸聯(lián)合抗病毒治療能夠減輕肝硬化患者肝纖維化水平及炎癥反應(yīng)，認為調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抑制炎癥反應(yīng)可能是其作用機制。結(jié)合近年來相關(guān)文獻，大黃防治肝硬化多體現(xiàn)在復方的臨床應(yīng)用中，單一活性成分作用機制研究相對較少，探明大黃活性成分防治門靜脈高壓機制具有研究意義。腸道菌群失調(diào)會引起門靜脈高壓，而門靜脈高壓又會加重腸道菌群失調(diào)，成為肝硬化治療的難點，大黃活性成分及復方能夠保護腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)腸道菌群，相信隨著繼續(xù)深入研究，大黃及復方能更好應(yīng)用于肝病治療。

7 防治肝癌

原發(fā)性肝細胞癌是我國常見且預后很差的惡性腫瘤，在常見惡性腫瘤中排第5位及第2位腫瘤致死病因[51]。腫塊聚于脅下，癥見肝區(qū)劇痛，腹脹、乏力等，呂文良教授認為肝癌病機以脾氣虧虛為基礎(chǔ)，痰、瘀、毒為關(guān)鍵，治以祛邪為主，扶正需貫穿始終，使祛邪不傷正，解毒不敗胃[52]。大黃配蟲類藥能除久病之積聚，國醫(yī)大師周岱翰認為肝癌血結(jié)較深，非祛瘀重劑不能平，首推下瘀血湯加減治療，方中大黃、桃仁、蟅蟲3藥同入肝經(jīng)藥專力宏，活血祛瘀、通利腸腑，通過泄?jié)嵊帜芫S持肝主疏泄功能，邪去正安[53]，大黃蟅蟲丸治療肝癌亦有較好療效。研究發(fā)現(xiàn)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen- activated protein kinase，MAPK）的家族成員p38 MAPK能夠抑制腫瘤進展，當細胞受到炎癥、化療藥物等外刺激時，p38 MAPK通路被激活，促進細胞凋亡、抑制腫瘤生長[54]。譚章斌等[55]實驗發(fā)現(xiàn)大黃提取物抑制HepG2細胞增殖呈劑量相關(guān)性，經(jīng)大黃提取物處理的肝癌細胞中磷酸化p38 MAPK升高，抗凋亡基因B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達顯著下降，促凋亡基因Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達顯著升高。其機制可能通過激活p38 MAPK信號通路，調(diào)控Bax/Bcl-2的值，進而誘導肝癌細胞凋亡。SRY-box轉(zhuǎn)錄因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX2）是干細胞關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，內(nèi)源性microRNAs通過與特異性mRNA結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的翻譯。李東霞等[56]研究發(fā)現(xiàn)大黃素100 μmol/L處理人肝癌Huh7細胞48 h后，可顯著上調(diào)的表達，抑制SOX2表達，從而降低癌細胞增殖、遷移。陶正娣等[57]在細胞實驗中發(fā)現(xiàn)用大黃素甲醚10 μmol/L作用72 h，能夠顯著下調(diào)糖酵解途徑中的起始酶和限速酶己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）及6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3（6- phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3，PFKFB3）等蛋白的表達，影響HepG2細胞的葡萄糖攝取和乳酸生成，使其阻滯在G2/M期。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)大黃素甲醚10 mg/kg可顯著抑制小鼠瘤體生長，其機制可能是大黃素甲醚通過影響HK2、PKM2、PFKFB3等相關(guān)蛋白的表達，阻斷癌細胞增殖所需的能量和營養(yǎng)物質(zhì)。肝癌因發(fā)病隱匿，惡性程度高，對放化療不敏感，預后差，易轉(zhuǎn)移等特點素有“癌中之王”之稱，西醫(yī)治療肝癌有手術(shù)切除、射頻消融、經(jīng)動脈化療栓塞、肝移植等途徑，但存在費用高、易復發(fā)、不良反應(yīng)大、缺供體等問題。大黃活性成分可通過誘導癌細胞凋亡，抑制癌細胞增殖，阻斷癌細胞營養(yǎng)攝入等途徑延緩肝癌進展，值得深入研究。近年來中藥或復方在肝癌的防治中取得顯著成果，中醫(yī)藥能很好改善患者生活質(zhì)量，減輕抗病毒藥物、化療藥物及靶向藥物的不良反應(yīng)，延長病患生存周期，具有簡便效廉的特點，值得推廣。

大黃活性成分治療肝病的作用機制見圖1。

圖1 大黃活性成分防治肝病的作用機制

8 結(jié)語與展望

中醫(yī)學中肝為將軍之官，體陰而用陽，主藏血、主疏泄，調(diào)節(jié)全身氣機?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“百病皆生于氣”，可見肝臟的生理功能正常對于維持機體健康的重要性?，F(xiàn)代醫(yī)學認為肝臟是重要的解毒器官，具有分泌膽汁、儲藏糖原，調(diào)節(jié)脂肪、藥物等代謝的重要作用[27]。中藥大黃包括大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚等多種活性成分，在臨床上對多種肝病有良好治療效果。通過整理近年來相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)大黃活性成分對多種原因引起的急慢性肝炎、NAFLD、肝纖維化、肝硬化、肝癌都具有良好的防治作用。防治HBV的機制涉及抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，抑制病毒蛋白表達，降低線粒體鈣離子濃度等。防治藥物性、ALI的機制主要涉及抗氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)糖脂代謝等方面。防治NAFLD涉及減輕胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、調(diào)控脂質(zhì)合成、抗肝細胞凋亡及抑制細胞炎性反應(yīng)等機制。防治肝纖維化的作用機制主要包括抑制HSC激活及調(diào)控ECM合成。防治肝硬化機制主要包括保護腸黏膜屏障，減輕門靜脈壓力，抑制炎性反應(yīng)。防治肝癌的作用機制主要有抑制癌細胞增殖、促癌細胞凋亡、調(diào)控糖酵解等。

大黃具有調(diào)節(jié)免疫的作用，在防治動脈粥樣硬化、痛風、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺炎、免疫球蛋白A腎病等自身免疫性疾病方面取得良好進展[58-59]。但目前少有在自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）防治中的機制研究，鑒于大黃防治肝病具有多層次、多方面的特點，推測大黃對AIH會有積極作用，這可能是一個值得研究的方向，填補大黃在AIH防治中的空白。

大黃防治肝病機制多樣、成果顯著。然而近年來有研究指出大黃素對肝臟保護具有雙向調(diào)節(jié)，高濃度大黃素可損害線粒體功能，抑制谷胱甘肽的合成損傷肝細胞[60-61]?！吨兴幋筠o典》中描述大黃大量服用毒性較低，單次過量服用可引起中毒，出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈等癥狀，長期服用蒽醌類瀉藥可使肝臟硬變和電解質(zhì)代謝紊亂。綜合上述實驗研究發(fā)現(xiàn)大黃活性成分防治肝病多呈劑量相關(guān)性，然而多數(shù)實驗僅僅將治療組分為高、中、低3個劑量，并未向探明最佳劑量方向深入?？紤]到高濃度大黃素可損傷肝細胞，那么大黃活性成分最佳治療劑量在后續(xù)研究中值得關(guān)注，以便臨床用藥更加合理安全。大黃的雙向調(diào)節(jié)作用還體現(xiàn)在止瀉與瀉下、止血與活血方面[62]，不同產(chǎn)地的大黃，其活性成分含量有所不同，探明大黃的用量、配比、作用時間具有研究價值。臨床上運用大黃宜辨證用藥，據(jù)患者病證調(diào)整用量及用藥次數(shù)，提高肝病療效，使其發(fā)揮更好作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress onetin prevention and treatment of liver diseases

YANG Tian-wen1, ZHOU Ji-jun1, LIAO Yu1, LYU Wen-liang2

1. The First Clinical Medical College, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712046, China 2. Department of Infectious Diseases, Guang’anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China

With the improvement of living standards and the increase of pressure, more and more people have sub-health conditions such as irregular diet and emotional disorders, and the incidence of liver diseases is increasing year by year. The search for safe and effective therapeutic drugs is currently a research hotspot. Dahuang (et), a traditional Chinese medicine, which is bitter in taste and cold in nature, has the effects of cleaning the intestines and stomach, promoting metabolism, dredging and smoothing the intestines to benefit digestion, regulating the middle energizer and digesting food, and harmonizing the five zang-organs. It is widely used in clinic, and can treat chronic hepatitis B and alcoholic liver injury caused by dampness-heat accumulation in combination with heat-clearing drugs. Combination with anti-food retardation drugs can treat nonalcoholic fatty liver disease caused by Sputum-heat accumulation. Combination with blood circulation and stasis removal drugs can treat liver fibrosis and liver cancer caused by blood stasis. Combined with diuretics and hydragogues drugs can treat liver cirrhosis and ascites caused by dampness originating from interior. Through summarizing recent studies, it is found thatetactive ingredients can prevent and treat liver diseases through multi-mechanism and multi-target, which has good development potential, offering suggestions for subsequent research and clinical application.

et; free anthraquinone; hepatopathy; signaling pathway; clinical experience; rhein; emodin; chrysophanol; aloeemodin; emodin-3-methyl ether

R285

A

0253 - 2670(2023)22 - 7536 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.030

2023-04-15

中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新工程（C12021A00801）

楊天文（1992—），男，碩士，從事肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: 550858163@qq.com

通信作者：呂文良，男，博士，博士生導師，從事中西醫(yī)結(jié)合防治肝病的臨床及基礎(chǔ)研究。E-mail: lvwenliang@sohu.com

[責任編輯 趙慧亮]