胡志琴 鄭思超 汪小樂 王騰華 方翼,2 李詠梅

1廣州醫(yī)科大學附屬第五醫(yī)院臨床研究中心，廣州 510700；2北京大學人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044

藥物臨床試驗是在人體進行的，為評價新藥的臨床療效和安全性而開展的研究，也是新藥正式進入市場之前不可或缺的步驟［1］。在臨床試驗實施的過程中，質量管理在保障受試者權益及數據的完整性、真實性和有效性方面發(fā)揮著極其重要的作用［2-5］。方案偏離通常是指任何有意或無意偏離和不遵循臨床試驗方案規(guī)定的治療、檢查或數據收集規(guī)程的且未經倫理委員會批準的行為。一般來說，輕度方案偏離只是邏輯性地或管理性地偏離臨床試驗方案，不會對受試者的安全和獲益產生實質性的作用，也不會影響所收集數據的價值［6］。嚴重方案偏離則會影響到受試者安全和權益，或影響臨床試驗的科學性，或影響臨床試驗數據的完整性、真實性和可靠性，將被記述在臨床研究報告中，生物統(tǒng)計師和項目醫(yī)學專員會考慮將其從符合方案人群或其他分析數據人群中剔除［7］。本文通過對已有文獻報道的臨床試驗實施過程中發(fā)生的方案偏離進行歸類與原因分析，擬探討建立研究者管理體系，規(guī)范對研究者的管理，降低方案偏離的發(fā)生率，提高研究者的臨床研究水平，保障受試者的安全和權益，提高臨床試驗質量。

資料與方法

1.檢索策略

本文以“臨床試驗”“方案偏離”為主題詞，在中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網數據庫，檢索自建庫以來至2023年1月5日的相關文獻。

2.文獻納入與排除標準

⑴納入標準：中英文文獻；文獻中明確問題的性質是在醫(yī)療機構開展的由申辦者發(fā)起的藥物臨床試驗，而且與方案偏離相關。⑵排除標準：重復文獻；無法獲取全文的文獻，如會議論文、摘要等。

3.文獻篩選

由2位評價人員（胡志琴和鄭思超）獨立篩選文獻資料與提取數據，然后進行復核。當篩選結果或提取數據出現不一致時，再與第3位評價人員（李詠梅）共同討論決定。根據納入和排除標準，首先利用EndNote X9文獻管理器自動查找重復文獻，再人工復查并進行文獻剔除，然后閱讀文獻的標題及摘要進行初篩，最后閱讀全文后納入符合納入與排除標準的文獻。

4.資料提取內容

由兩位評價人員對納入文獻的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、方案偏離的類別與發(fā)生例次進行提取匯總。

結果

1.文獻檢索結果

共檢索出文獻122篇，經EndNote X9查重剔除重復的文獻后得到文獻71篇，再通過閱讀標題、摘要及全文，最終納入11篇符合納入/排除標準的文獻，均為中文（圖1）。文獻的檢索和篩選流程圖見圖2。

圖1 11篇最終納入文獻的基本信息

圖2 文獻的檢索和篩選流程圖

2.文獻數據的提取與分析

兩位評價人員（胡志琴和鄭思超）分別提取納入的11篇文獻的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、方案偏離的名稱及其發(fā)生例次，并互相復核（圖1）［8-18］。兩位評價人員對提取的數據中臨床試驗方案偏離問題的類別、發(fā)生例次及發(fā)生率進行統(tǒng)計。結果顯示，臨床試驗方案偏離問題89個，根據方案偏離的類別歸類為8大類，其中方案偏離發(fā)生例次及發(fā)生率排在前3位的問題類別為試驗程序問題（6 264例次，58.72%）、試驗用藥品（investigational product，IP）的管理與使用問題（1 594例次，14.94%）及納入/排除標準方面的問題（1 362例次，12.77%）。

3.方案偏離的具體情況

⑴知情同意過程：受試者未簽署知情同意書，由非授權的研究人員獲取受試者的知情同意，知情同意版本更新后沒有再次獲得受試者的知情同意，知情同意書填寫不規(guī)范等。⑵納入/排除標準：不符合入選標準或符合排除標準的對象被納入了臨床試驗。⑶試驗用藥品的管理與使用：藥物的運輸、接收、分發(fā)、使用或計數沒有記錄；藥物存儲條件不符合要求；發(fā)放過期藥物給受試者；將藥物給非合格的受試者使用；非授權的研究醫(yī)生開具處方；受試者未按照方案規(guī)定接受藥物干預，如藥物劑量、給藥途徑、預處理或后處理、用法用量等錯誤。⑷禁用藥物：受試者服用了方案中禁止的合并用藥。⑸試驗程序：生物樣本采集與管理、檢查檢驗、指標評估、超窗、盲法或隨機的流程或標準操作規(guī)程不依從，以及違反《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）或相關法律法規(guī)及要求等。⑹安全性報道：不遵循方案中有關嚴重不良事件報告的規(guī)定。⑺退出試驗標準：受試者的狀況符合中止試驗標準的情況或達到了退出標準而未被退出試驗。

4.發(fā)生方案偏離的原因分析

方案偏離的責任主體可以是申辦者或其委托的合同研究組織（CRO）相關人員、研究者/機構和受試者。⑴申辦者方面：申辦者方面的原因造成的方案偏離往往是重大的系統(tǒng)錯誤，如方案設計的科學性與可行性差：納入/排除標準的設計不合理；評價指標的設定在臨床上難以執(zhí)行，致經常發(fā)生受試者訪視、檢查、檢驗缺失或超窗；試驗用藥品的供應環(huán)節(jié)出現問題，致受試者的藥物供應中斷；對研究者培訓不到位等。⑵CRO相關人員方面：CRO人員經驗不足；對方案和研究中心流程的熟悉度不夠；對研究者培訓不到位；監(jiān)查力度與頻次不合理；未及時與研究者有效溝通；前期準備工作不到位。⑶研究者/機構方面：研究者對GCP相關法律法規(guī)及要求、試驗方案和制度文件［管理制度、職責、標準作業(yè)程序（SOP）、應急預案等［19］］不熟悉，對試驗流程和相關操作不熟悉；知情同意時未能向受試者詳細解釋方案的要求或對受試者的依從性預判不足；研究者對受試者的管理不妥當，致使其依從性低；機構可能不具備適當的設施，如某項檢查需要到另一醫(yī)療機構去做；設備故障導致藥物、樣本超溫；信息在傳輸過程中出現延時或者損失等。⑷受試者方面：受試者可能因對方案的理解不充分或個體行為不受控而發(fā)生方案偏離［20］。

討論

分析從數據庫檢索報道方案偏離的11篇文獻，結果顯示方案偏離的發(fā)生例次與發(fā)生率排在前3位的問題類別為試驗程序問題（6 264例次，58.72%）、IP 的管理與使用問題（1 594例次，14.94%）及納入/排除標準方面的問題（1 362例次，12.77%）。我們對上述方案偏離進行根本原因分析，發(fā)現多數方案偏離的責任主體是研究者，而方案偏離的發(fā)生顯著影響著臨床試驗的整體質量［20］。為降低方案偏離的發(fā)生率，規(guī)范對研究者的管理，本文擬從組織架構、管理層面和業(yè)務流程3個方面探討建立研究者管理體系。⑴組織架構：在各個專業(yè)科室建立由專業(yè)負責人、項目負責人、專業(yè)護士長、秘書、質控員、藥物管理和資料管理組成的研究者團隊，并制定相應的人員職責。⑵管理層面：機構和專業(yè)科室分別制定臨床試驗運行管理制度、質控制度、人員培訓與考核制度、臨床試驗項目研究者勞務費發(fā)放制度、人員職責、專業(yè)科室特色制度和SOP等制度文件。機構和專業(yè)組制定培訓計劃，定期對研究者開展GCP相關法律法規(guī)及要求的培訓與考核、機構的制度文件及專業(yè)科室特色的制度文件等。為鼓勵研究者積極參與臨床試驗，將臨床試驗實施質量、研究者培訓與考核情況納入臨床試驗項目研究者勞務費發(fā)放的考核指標，并逐步將研究者主持或參與臨床試驗項目納入其職稱評聘指標。⑶業(yè)務流程：項目負責人和專業(yè)科室質控員把控臨床試驗運行的全過程。在試驗開展前，項目負責人組織研究者學習及修訂臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊、病例報告表、樣本管理和藥物管理SOP、記錄表格等資料，組織相關操作演練。在試驗開展中，專業(yè)科室和機構質控員根據臨床試驗項目風險程度和研究者經驗制定質控計劃，對于風險較高或研究者經驗不足的試驗項目應加大檢查力度。同時，對于質量檢查中發(fā)現的問題，專業(yè)科室和機構質控員根據其嚴重性和責任主體進行分級管理，與研究者/申辦者建立有效的溝通渠道，及時向主要研究者/申辦者反饋問題，協(xié)助研究者進行問題整改，必要時對研究者進行再培訓與考核。在試驗完成時，項目負責人組織研究者召開臨床試驗項目復盤會議，梳理試驗運行流程，分析試驗運行中存在的問題，總結項目實施經驗。此外，機構和專業(yè)科室還應著重培養(yǎng)研究者在審核臨床試驗方案科學性與可行性、受試者保護、研究者授權分工的合理性、特殊操作的SOP等方面的意識與能力。

在臨床試驗項目運行的過程中逐步從組織架構、管理層面和業(yè)務流程3個方面對研究者管理體系進行優(yōu)化，逐漸探索出適合本機構特色的研究者管理體系，以規(guī)范對研究者的管理，提高研究者的臨床研究水平，降低方案偏離的發(fā)生率，保障受試者的安全和權益，保證臨床試驗數據的真實、可靠與合規(guī)性。

作者貢獻聲明胡志琴：撰寫論文、查找并整理文獻；鄭思超：查找并整理文獻、修改論文；汪小樂、王騰華、方翼：文獻查找及收集；李詠梅：審校論文