懷斌 胡琳 杜潔 徐鑫

1濟南市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，濟南 250021；2濟南市婦幼保健院藥學(xué)部，濟南 250001；3山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，濟南 250031；4商丘市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，商丘 476100

糖尿病是一種威脅我國人民身體健康的最為嚴重的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［1］。糖尿病包括1型和2型，其中2型更為常見。2型糖尿病因血糖水平升高常會導(dǎo)致患者出現(xiàn)心腎功能及神經(jīng)組織器官損傷，容易誘發(fā)患者出現(xiàn)心血管不良事件。近年來，2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的死亡風(fēng)險增加了2～3倍，其中有近25%的患者伴有心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是引發(fā)心力衰竭的風(fēng)險因素之一［2］。因此，應(yīng)加強對糖尿病患者的心功能保護。目前，臨床上十分關(guān)注2型糖尿病合并心力衰竭患者降糖藥物治療的安全性，同時也希望研發(fā)出新型降糖藥物，既能協(xié)同治療心功能不全，又能減少并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制劑受到了廣泛的關(guān)注，其可以降低患者機體血糖水平，還能夠使心血管獲益［3］。達格列凈屬于SGLT-2抑制劑，其能夠降低血糖水平，還能夠增強心肌纖維細胞的浸潤程度，避免出現(xiàn)鈉離子超載現(xiàn)象，并能夠改善患者的心肌痙攣［4］。因此，本研究旨在探討達格列凈在2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者中的療效。

資料與方法

1.一般資料

收集2020年1月至2022年12月濟南市第二人民醫(yī)院收治的120例2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者，以隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各60例。觀察組中，男女比例為33/27；年齡52～73（59.27±4.33）歲；病程3～14（7.57±1.42）年；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅰ級13例，Ⅱ級30例，Ⅲ級17例。對照組中，男女比例為32/28；年齡50～74（59.34±4.38）歲；病程3～15（7.58±1.44）年；NYHA分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級31例，Ⅲ級17例。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.納入標準和排除標準

（1）納入標準：①經(jīng)實驗室檢查及心電圖檢查等確診為2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭者；②臨床資料完整者；③患者知情同意者；④意識清晰及認知功能正常者。（2）排除標準：①合并惡性腫瘤者；②精神障礙者；③患者不同意參加本研究者；④合并心臟瓣膜疾病等其他心臟疾病者。

3.方法

兩組均接受常規(guī)基礎(chǔ)降糖和改善心血管癥狀的治療，給予胰島素、呋塞米、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑進行基礎(chǔ)抗糖治療，給予β受體阻滯劑如美托洛爾和卡維地洛等以控制心力衰竭癥狀，并指導(dǎo)患者進行運動鍛煉。

3.1.對照組 對照組采取常規(guī)治療，給予二甲雙胍（生產(chǎn)企業(yè)：北京中新制藥廠；批準文號：國藥準字H13020586；規(guī)格：0.25 g×48片）口服治療，給藥劑量為每次500 mg，每天3次，連續(xù)治療3個月。

3.2.觀察組 觀察組采取達格列凈治療，在對照組基礎(chǔ)上加用達格列凈片［生產(chǎn)廠家：Astra Zeneca Pharmaceuticals LP（阿斯利康制藥有限公司分裝）；批準文號/生產(chǎn)許可證號：國藥準字HJ20170119（原國藥準字J20170040）；規(guī)格：10 mg×14片］口服治療，給藥劑量為每次10 mg，每天1次，連續(xù)治療3個月。

4.觀察指標

（1）比較兩組患者的療效，判定標準：①顯效：治療后空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降超過50%，心功能升高在2級以上；②有效：空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降在30%～50%之間，心功能升高1級；③無效：空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降在30%以下，心功能無明顯改善甚至出現(xiàn)加重。總有效率=顯效率+有效率［5］。

（2）比較兩組患者的心功能指標，采用彩色多普勒超聲檢查心輸出量（CO）、每搏輸出量（SV）和左心室射血分數(shù)（LVEF）。其正常范圍如下：CO的正常范圍為3.5～8.0 L/min；SV的正常范圍為60～80 ml；LVEF的正常范圍為50%～70%。

（3）比較兩組患者的抗氧化能力，采集患者空腹靜脈血進行檢測，檢測指標包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和總抗氧化能力（TAC）。

（4）比較兩組患者的不良反應(yīng)，包括低血糖、泌尿生殖系統(tǒng)感染、肝腎功能異常、胃腸道不適等。

（5）比較兩組患者的生命質(zhì)量。采用明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量問卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［6］評價生命質(zhì)量。該問卷包括21個條目，每個條目采用4級評分法，總分為0～84分；得分高低與患者生命質(zhì)量成反比。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

全文實驗數(shù)據(jù)以SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料以［例（%）］形式顯示，行χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以（）形式顯示，行t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者臨床療效比較（表1）

表1 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者臨床療效比較[例（%）]

與對照組比較，觀察組治療后的總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者心功能指標比較（表2）

表2 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者治療前后心功能指標比較（）

表2 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者治療前后心功能指標比較（）

注：對照組采取二甲雙胍及常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采取達格列凈治療；CO為心輸出量，SV為每搏輸出量，LVEF為左心室射血分數(shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療后59.33±4.85a 57.18±4.32a 2.564 0.012組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 60 CO（L/min）治療前2.64±0.36 2.67±0.38 0.444 0.658治療后4.38±0.78a 3.81±0.73a 4.133＜0.001 SV（ml）治療前41.48±4.24 41.67±4.45 0.238 0.811治療后59.38±5.27a 55.37±5.31a 4.152＜0.001 LVEF（%）治療前44.28±2.16 44.17±2.23 0.274 0.784

治療前，兩組的心功能指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組的心功能指標均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），且與對照組比較，觀察組治療后的心功能指標更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者抗氧化能力比較（表3）

表3 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者治療前后抗氧化能力比較（）

表3 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者治療前后抗氧化能力比較（）

注：對照組采取二甲雙胍及常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采取達格列凈治療；MDA為丙二醛，SOD為超氧化物歧化酶，TAC為總抗氧化能力；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療后8.32±1.11a 7.79±1.03a 2.771 0.008組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 60 MDA（nmol/ml）治療前7.11±1.35 7.06±1.24 0.211 0.833治療后4.67±1.21a 6.25±1.37a 6.696＜0.001 SOD（U/ml）治療前68.68±8.14 67.46±8.84 0.786 0.433治療后83.26±11.83a 73.51±10.25a 4.825＜0.001 TAC（nmol/ml）治療前6.14±1.36 6.12±1.27 0.083 0.934

治療前，兩組抗氧化能力比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組的抗氧化能力更強，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（表4）

表4 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

觀察組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者生命質(zhì)量比較（表5）

表5 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者治療前后生命質(zhì)量評分比較（分，）

表5 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者治療前后生命質(zhì)量評分比較（分，）

注：對照組采取二甲雙胍及常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采取達格列凈治療；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療后52.58±3.39a 62.47±4.45a 13.694＜0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)60 60治療前76.23±5.17 77.18±5.33 0.991 0.324

治療前，兩組生命質(zhì)量評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與對照組比較，觀察組的生命質(zhì)量評分更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

討論

糖尿病是一種終身性疾病，患者需長期進行控糖治療，由于一些患者血糖水平控制不佳，因此，容易并發(fā)心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及神經(jīng)病變等問題，其中心力衰竭是糖尿病的常見并發(fā)癥。2型糖尿病合并心力衰竭的發(fā)病機制為2型糖尿病患者機體長期糖脂代謝紊亂，致使心肌細胞代謝發(fā)生異常，機體能量因供不應(yīng)求后處于饑餓狀態(tài)，使心臟的微血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)增生，導(dǎo)致基底膜增厚，最終引發(fā)心血管疾病病癥［7］。2型糖尿病合并心力衰竭以血糖水平持續(xù)升高作為主要致病原因，以心力衰竭引發(fā)的心肌細胞受損作為危急重癥，2型糖尿病與心力衰竭二者互相影響，導(dǎo)致患者病情加重，嚴重威脅著患者的生命健康［8］。目前，臨床上使用的降糖藥物種類繁多，多采取口服降糖藥物治療為主［9］。常用的口服降糖藥物有雙胍類和磺脲類等，不同的降糖藥物治療后的預(yù)后明顯不同［10］。目前，阿斯利康宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準安達唐（達格列凈）用于治療因2型糖尿病、心血管疾病或多發(fā)性心臟病引起的心力衰竭。而我國近年來也主要采用SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭。

二甲雙胍是一種常用的治療2型糖尿病的降糖藥，其能夠促使機體無氧糖酵解，提高機體的葡萄糖利用率，抑制機體肝糖的生成，從而降低血糖水平，但二甲雙胍對心力衰竭無顯著改善作用，因此，存在一定的局限性。達格列凈是一種SGLT-2抑制劑，其獨立于胰島素的降糖作用，能夠選擇性抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，在不影響機體胰島素分泌的情況下發(fā)揮利尿作用，降低機體心臟負荷。達格列凈發(fā)揮改善左心室舒張功能作用的機制為通過活性氧簇/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路促進巨噬細胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，從而減少心肌纖維細胞的浸潤，減緩心肌纖維化進程。此外，達格列凈還具有抗氧化應(yīng)激、抗炎等效果，可明顯改善患者心功能［11］。

歐振飛等［4］的研究數(shù)據(jù)顯示，采用達格列凈治療的患者的LVEF優(yōu)于對照組（P＜0.05）；與對照組比較，達格列凈組治療3個月和12個月左心房容積指數(shù)（LAVI）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室舒張早期二尖瓣血流最大速度（E）/舒張早期二尖瓣環(huán)峰值速度（e'）等超聲心動圖參數(shù)明顯降低（均P＜0.05）。結(jié)果提示，達格列凈可以改善2型糖尿病合并心力衰竭患者的心功能。分析原因為：達格列凈作為SGLT-2抑制劑，是一種新型的降糖藥物，可產(chǎn)生減少左心室負荷、減輕心臟纖維化和炎癥反應(yīng)，改善心肌能量代謝等心血管獲益。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的總有效率高于對照組，CO、SV、LVEF等心功能指標均高于治療前和對照組，生命質(zhì)量評分低于治療前和對照組（均P＜0.05）。本研究結(jié)果驗證了歐振飛等［4］研究的有效性。結(jié)果說明：達格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者療效顯著，可提高心功能。分析原因可能為：（1）二甲雙胍降糖機制為通過增加患者肌肉組織對于胰島素的敏感性而發(fā)揮作用，但二甲雙胍的口服吸收率較低，導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度較低，機體血糖水平控制不佳，增加了患者的心臟壓力負荷，從而延緩了患者的心功能恢復(fù)。（2）達格列凈通過直接抑制Na+/H+轉(zhuǎn)運蛋白活性，降低胞質(zhì)Na+、Ca2+含量，導(dǎo)致Ca2+濃度降低，改善心肌主動舒張功能，減輕了對心肌的不利影響，有助于改善心力衰竭癥狀。達格列凈的心功能改善機制為通過減輕患者的體質(zhì)量、調(diào)節(jié)血脂增加患者體液和熱量的排泄，使機體脂肪減少，改善了內(nèi)皮功能障礙，并減少了心外膜脂肪的累積，減少心臟前負荷和減少容量負荷，對左心室舒張功能障礙的改善起積極作用，進而改善了患者的心功能，從而提高患者的生命質(zhì)量。

研究表明，糖尿病伴心力衰竭患者因心肌長時間缺血缺氧而產(chǎn)生大量的活性氧，通過產(chǎn)生氧化脂質(zhì)和內(nèi)源性抗氧化防御調(diào)節(jié)因子水平下調(diào)后加重了患者的心功能障礙［12］。在正常的生理狀態(tài)下，糖尿病伴心力衰竭患者自身可以利用抗氧化酶和抗氧化劑將其體內(nèi)的自由基清除，但糖尿病患者體內(nèi)的抗氧化酶活性降低，導(dǎo)致其體內(nèi)的自由基堆積，機體產(chǎn)生了強化的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對機體的自由基清除能力進行了反饋性的抑制，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)［13］。觀察組治療后的MDA水平低于治療前和對照組，SOD、TAC高于治療前和對照組（均P＜0.05）。結(jié)果說明：達格列凈可有效改善2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者機體氧化應(yīng)激狀態(tài)。分析原因可能為：達格列凈通過改善能量代謝直接影響患者心肌能量代謝，清除了機體的多余自由基，減弱了金屬離子的螯合作用，增強了機體的抗心肌氧化應(yīng)激能力［14］。

楊震等［14］的研究數(shù)據(jù)顯示，采用達格列凈治療的觀察組的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率與對照組相似（P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果說明：達格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者的安全性較高。

綜上所述，達格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭患者的降糖效果明顯，可提高機體的抗氧化能力，改善患者的心功能，從而提高了患者的生命質(zhì)量，且具有較高的用藥安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明懷斌：醞釀和設(shè)計試驗，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析；胡琳：分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計分析；杜潔：實施研究，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術(shù)或材料支持；徐鑫：采集數(shù)據(jù)，起草文章，行政、技術(shù)或材料支持