麻元亮 黃 海 韋海蘇 招富林 陳家豪

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院,1 肝膽外科,2 胃腸外科,廣西南寧市 530199)

原發(fā)性肝癌病程短、進展快、病死率高,是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1],該病嚴重威脅患者的生命健康,給社會醫(yī)療資源和患者家庭帶來沉重負擔(dān)。手術(shù)治療是提高原發(fā)性肝癌患者生存率的有效方法,但其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高達40%～70%[1]。研究顯示,原發(fā)性肝癌患者腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率為2%～16%[2],是患者預(yù)后不良的主要原因。隨著醫(yī)療水平的提高,腹腔化療技術(shù)也得到快速發(fā)展,目前該技術(shù)已被用于胃癌、腸癌等的治療,且均獲得較好的療效[3-4]。研究報告顯示,給予肝癌根治術(shù)后患者預(yù)防性腹腔化療,可以降低術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,提高患者生存率[5]。洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物,其對多種肝癌細胞系表現(xiàn)出明顯的抗癌活性,并且?guī)缀醪唤?jīng)肝臟代謝,對肝臟毒副反應(yīng)小[6]。目前,對于原發(fā)性肝癌患者洛鉑腹腔灌注化療的研究數(shù)據(jù)較少,其臨床效果仍需要更多臨床數(shù)據(jù)加以驗證。我院對接受原發(fā)性肝癌切除術(shù)的患者于術(shù)中采用洛鉑進行腹腔灌注化療,取得滿意的療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2021年1月至2022年8月收治的140例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象。納入標準:(1)經(jīng)臨床或病理組織學(xué)檢查初次診斷為原發(fā)性肝癌;(2)Child-Pugh分級為A級或B級;(3)入組前未接受其他針對腫瘤的治療;(4)年齡25～70歲;(5)根據(jù)中國肝癌(China Liver Cancer,CNLC)分期,符合手術(shù)切除指征。排除標準:(1)合并嚴重并發(fā)癥不能耐受術(shù)中化療者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)存在心、腦、肺功能障礙等肝切除手術(shù)禁忌證者;(4)臨床資料不全或出院后失訪者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組,各70例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、合并癥、Child-Pugh分級、CNLC分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準[倫理批號:倫審WM-2021(163)],患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 兩組患者均接受腹腔鏡下或開腹肝腫瘤切除術(shù)治療,手術(shù)由同一組醫(yī)生及護士完成。術(shù)前行CT增強掃描檢查,評估腫瘤大小、位置、數(shù)目、邊緣是否清晰,判斷有無靜脈癌栓,評估患者肝功能及病灶切除范圍。兩組均采用氣管插管行全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉,取仰臥位。行腹腔鏡下肝切除術(shù)患者于臍下做1 cm切口,建立氣腹,置入腹腔鏡,采用超聲刀切除病灶及其周圍至少2 cm組織,病灶切除后送檢,使用雙極電凝對斷面進行止血;行開腹肝切除術(shù)患者按常規(guī)肝腫瘤切除進行手術(shù),腫瘤切除后進行創(chuàng)面止血。對照組患者于創(chuàng)面止血后立即放置引流管、縫合創(chuàng)口,結(jié)束手術(shù)。研究組患者在切除病灶后,使用50 mg洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準字H20080359)+200 mL溫生理鹽水灌洗腹腔20 min,吸除殘液后放置引流管,縫合創(chuàng)口。術(shù)后密切觀察兩組患者的生命體征,并給予相應(yīng)的術(shù)后輔助治療。

1.3 評價指標 (1)肝功能:分別于術(shù)前、術(shù)后7 d、術(shù)后1個月、術(shù)后2個月采集患者清晨空腹外周靜脈血4 mL,使用全自動生化儀(Beckman Coulter Life Sciences公司,型號:AU5800)檢測AST、ALT、總膽紅素水平。(2)腫瘤標志物:分別于術(shù)前、術(shù)后7 d、術(shù)后1個月、術(shù)后2個月采集患者外周肘靜脈血5 mL,使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Roche公司,型號:Cobas E801)檢測血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平。(3)相關(guān)實驗室指標:分別于術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d,采集患者外周肘靜脈血5 mL,以檢測肌酐、尿素氮、血紅蛋白水平,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等指標。其中,肌酐、尿素氮使用全自動生化儀(Beckman Coulter Life Sciences公司,型號:AU5800)檢測,血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)使用全自動血液分析儀(Sysmex公司,型號:Sysmex XN-2800)檢測。(4)肝癌根治性切除率:肝癌根治性手術(shù)效果的判斷標準為術(shù)后2個月進行超聲、CT和(或)MRI檢查(必須有其中兩項),未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶;術(shù)前甲胎蛋白陽性者,在術(shù)后2個月內(nèi)血清甲胎蛋白水平降至正常。以上影像學(xué)結(jié)果和血清甲胎蛋白水平均符合方可判斷為根治性切除。(5)并發(fā)癥:統(tǒng)計兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況,包括惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱、肺部感染、腹腔感染、切口感染等。(6)預(yù)后:術(shù)后隨訪6個月,以門診復(fù)查或電話方式進行隨訪,記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況。腫瘤復(fù)發(fā)的診斷標準為術(shù)后定期行CT增強掃描或MRI等影像學(xué)檢查,若肝臟組織內(nèi)有“快進快出”的典型肝癌影像學(xué)表現(xiàn),記為腫瘤復(fù)發(fā)[7]。腫瘤轉(zhuǎn)移的判斷標準為術(shù)后定期行超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查,若發(fā)現(xiàn)其他器官(如肺、胸部、腦、骨等)出現(xiàn)新的病灶,記為腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)前后兩組患者肝功能指標的比較 兩組患者的AST、ALT、總膽紅素水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.230,P組間=0.630;F組間=0.023,P組間=0.880;F組間=1.534,P組間=0.218);兩組患者的AST、ALT、總膽紅素水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=2 231.186,P時間<0.001;F時間=2 652.278,P時間<0.001;F時間=2 632.550,P時間<0.001);AST、ALT、總膽紅素水平分組與時間無交互效應(yīng)(F交互=0.175,P交互=0.854;F交互=0.668,P交互=0.490;F交互=0.061,P交互=0.943),見表2。

表2 手術(shù)前后兩組患者肝功能指標的比較(x±s)

2.2 手術(shù)前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較 兩組患者的血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=11.016,P組間=0.001;F組間=70.413,P組間<0.001);兩組患者的血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平有隨時間變化的趨勢(F時間=2 728.888,P時間<0.001;F時間=282 165.169,P時間<0.001),血清甲胎蛋白水平分組與時間不存在交互效應(yīng)(F交互=1.125,P交互=0.308);血清異常凝血酶原水平分組與時間存在交互效應(yīng)(F交互=11.791,P交互<0.001)。其中,術(shù)后7 d、術(shù)后1個月、術(shù)后2個月,研究組血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 手術(shù)前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較(x±s)

2.3 手術(shù)前后兩組患者相關(guān)實驗室指標的比較 兩組患者的肌酐、尿素氮、血紅蛋白水平,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=0.015,P組間=0.904;F組間=0.023,P組間=0.880;F組間=0.171,P組間=0.680;F組間=0.052,P組間=0.820;F組間=0.084,P組間=0.777);兩組患者的肌酐、尿素氮水平無隨時間變化的趨勢(F時間=1.211,P時間=0.300;F時間=0.002,P時間=0.998),而血紅蛋白水平、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)有隨時間變化的趨勢(F時間=28.975,P時間<0.001;F時間=163.689,P時間<0.001;F時間=17.819,P時間<0.001);上述指標水平分組與時間無交互效應(yīng)(F交互=0.384,P交互=0.682;F交互=0.068,P交互=0.952;F交互=0.389,P交互=0.678;F交互=0.139,P交互=0.854;F交互=0.003,P交互=0.997),見表4。

表4 手術(shù)前后兩組患者相關(guān)實驗室指標的比較(x±s)

2.4 兩組患者肝癌根治性切除率的比較 術(shù)后2個月,研究組肝癌根治性切除率為97.14%(68/70),高于對照組的85.71%(60/70)(χ2=5.833,P=0.016)。

2.5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較 研究組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為15.71%(11/70),觀察組的并發(fā)癥總發(fā)生率為18.57%(13/70),兩組的并發(fā)癥總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.201,P=0.654),見表5。

表5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較(n)

2.6 兩組患者預(yù)后情況的比較 術(shù)后隨訪6個月,研究組共2例(2.86%)患者復(fù)發(fā),對照組共12例(17.14%)患者復(fù)發(fā),研究組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2=7.937,P=0.005)。研究組共1例(1.43%)患者發(fā)生轉(zhuǎn)移,對照組共10例(14.29%)患者發(fā)生轉(zhuǎn)移,研究組的轉(zhuǎn)移率低于對照組(χ2=7.992,P=0.005)。研究組無死亡病例,對照組1例患者死亡,兩組患者的死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(確切概率法P>0.999)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌的發(fā)生和發(fā)展具有較強的隱匿性,約75%的早期原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀缺乏特異性,大多數(shù)患者確診時已經(jīng)進展至中晚期,錯過最佳的手術(shù)時機[8]。此外,由于腫瘤復(fù)雜的免疫微環(huán)境,即使接受了根治性切除手術(shù),原發(fā)性肝癌患者術(shù)后也存在腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。有研究表明,解剖性肝切除術(shù)可降低肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率,延長患者術(shù)后遠期生存期[9]。但術(shù)中仍難以避免存在肉眼不可見的肝內(nèi)腫瘤殘留、肝切面腫瘤細胞殘留與腹腔腫瘤細胞殘留,尤其是大肝癌和存在肝癌微破裂者,如果術(shù)后的綜合治療措施及機體的免疫力無法清除殘留腫瘤細胞,或抑制其生長,可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)及腹膜轉(zhuǎn)移。對于出現(xiàn)腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的患者,由于“腹膜-血漿屏障”的影響,全身化療難以取得預(yù)期的效果[10]。腹腔灌注化療是將含有高濃度的化療藥物灌入腹腔進行微循環(huán)灌注,通過熱療、局部化療,以及持續(xù)沖刷、過濾腫瘤細胞以殺滅術(shù)后脫落于腹膜內(nèi)的腫瘤細胞,進而達到預(yù)防腫瘤細胞在腹膜內(nèi)種植轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤進展的目的[11]。

目前,腹腔灌注化療技術(shù)已經(jīng)在胃腸外科及婦科惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移領(lǐng)域獲得Ⅰ級證據(jù),國內(nèi)也有少部分研究將其應(yīng)用于肝癌患者腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防[12-13],但尚缺乏多中心隨機對照研究提供足夠的證據(jù)作為支撐。對于化療藥物的選擇,順鉑作為第一代鉑類抗腫瘤藥物,因具有抗癌廣譜、作用效果強等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于各類腫瘤的腹腔灌注化療,其雖能夠有效降低術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率,但仍存在一定毒性作用[14]。而洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物,其兼?zhèn)淞己玫目拱┗钚约拜^小的肝臟毒性。有研究表明,洛鉑治療腫瘤導(dǎo)致的惡性胸腔積液和腹腔積液效果明顯[15],且在肝癌治療中不良反應(yīng)較輕[16-17]。因此,本研究選擇洛鉑作為化療藥物,觀察腹腔灌注化療在原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用效果,為制訂原發(fā)性肝癌的治療方案提供參考。

肝癌患者多合并有慢性肝病,術(shù)后使用腹腔灌注化療可能會增加肝功能衰竭的風(fēng)險[13]。本研究結(jié)果顯示,手術(shù)前后兩組患者的AST、ALT、總膽紅素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示在肝癌切除術(shù)中采用洛鉑腹腔灌注化療并未增加患者肝功能損傷。分析其原因可能為,洛鉑對癌細胞具有較強的細胞毒性,而對正常細胞的毒性相對較低。此外,肝臟具有較強的再生能力,可在一定時間內(nèi)通過再生修復(fù)受損的組織,因此洛鉑腹腔灌注化療對肝臟的損傷作用相對較小。此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),洛鉑靜脈化療可導(dǎo)致患者出現(xiàn)血紅蛋白和血小板減少[18]。本研究中,兩組患者術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的肌酐水平、尿素氮水平、血紅蛋白水平,以及白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示肝癌切除術(shù)中采用洛鉑腹腔灌注化療并不增加患者的腎功能損害及骨髓抑制。分析原因可能為,洛鉑灌注腹腔治療屬于局部化療,不同于靜脈用藥的全身化療,其藥物主要局限在腹腔內(nèi),進入血液循環(huán)系統(tǒng)較少,因此對患者的腎功能損傷和骨髓抑制作用相對較小。

甲胎蛋白和異常凝血酶原是診斷肝癌的標志物,兩者在肝癌患者血液中的水平異常升高,且其表達水平與病情嚴重程度密切相關(guān)[19]。本研究中,研究組術(shù)后7 d、1個月、2個月的血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平低于對照組,且肝癌根治性切除率高于對照組(P<0.05)。這提示與單純腫瘤切除術(shù)相比,術(shù)中采用洛鉑腹腔灌注化療能更好地抑制腫瘤細胞的生長,從而增加肝癌根治性切除率,提高近期療效。腹腔灌注化療的并發(fā)癥以惡心嘔吐、腹痛、腹脹最為常見,少數(shù)患者會出現(xiàn)胰腺炎、腹腔膿腫等嚴重并發(fā)癥[20]。本研究中兩組患者并發(fā)癥的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示洛鉑腹腔灌注化療的安全性較高。此外,術(shù)后隨訪6個月,研究組的腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率低于對照組(P<0.05),表明采用洛鉑腹腔灌注化療治療原發(fā)性肝癌遠期療效顯著。分析原因可能為,腹膜-血漿屏障可以阻隔化療藥物中大分子物質(zhì)的進出,經(jīng)靜脈化療途徑給藥的化療藥物難以進入腹膜組織,進而影響療效[11]。洛鉑腹腔灌注化療可將更多的藥物較精準地釋放到腹腔內(nèi),有利于抑制肝癌腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移,減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

綜上所述,相較于單純肝癌腫瘤切除術(shù),肝癌切除術(shù)中聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療能有效提高肝癌根治性切除率,降低患者血清甲胎蛋白、異常凝血酶原水平,減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率,臨床療效顯著,且不增加肝功能損害、腎功能損害及骨髓抑制風(fēng)險,臨床應(yīng)用安全性高。但本研究的樣本量較小,今后需要進一步增加樣本量,探討洛鉑腹腔灌注化療治療原發(fā)性肝癌的療效。