陳巖松，劉貝麗，康亞蘭

福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院 皮膚科，福建 南平 353000

特應性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，兒童中特應性皮炎患病率在10%～20%，成人中特應性皮炎患病率在2%～3%，臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥、多形性皮損等癥狀，具有遺傳傾向，易反復發(fā)作[1-2]。特應性皮炎病因復雜，目前尚無根治藥物，臨床主要以緩解癥狀為主[3]。特應性皮炎的傳統(tǒng)治療方案多樣，但對中重度特應性皮炎治療效果不甚理想，難以滿足臨床需求[4]。隨著醫(yī)療技術的飛速發(fā)展，生物制劑已開始用于特應性皮炎的治療，2017年3 月美國食品藥品管理局批準白細胞介素-4（IL-4）受體拮抗劑度普利尤單抗為首個治療特應性皮炎的生物制劑，該藥2020 年已于我國上市。

度普利尤單抗屬于單克隆免疫球蛋白G4（IgG4）抗體，可通過特異性結合IL-4Rα 亞基，抑制IL-4 信號傳遞介導的炎癥反應，進而改善特應性皮炎患者臨床癥狀。目前有關度普利尤單抗治療特應性皮炎的研究雖多集中于北美、歐洲國家[5-6]，但我國有關臨床數(shù)據(jù)也顯示出度普利尤單抗治療特應性皮炎的高效性及安全性[7-8]。甲氨蝶呤屬于臨床常用的免疫抑制劑，具有減少炎性T 細胞增殖的作用，近期研究顯示，甲氨蝶呤在治療中重度兒童特應性皮炎方面具有一定優(yōu)勢[9]。基于既往研究，甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎能提升治療療效，但目前尚缺乏相關臨床數(shù)據(jù)報道，鑒于此，本研究特針對該問題開展了研究，以便為臨床治療特應性皮炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年3 月—2022 年3 月福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院收治的76 例特應性皮炎患者為研究對象，其中男43 例，女33 例；年齡18～60 歲，平均年齡（40.97±7.95）歲；病程7～19 個月，平均病程（13.31±2.08）個月；合并哮喘21 例，合并過敏性鼻炎18 例，合并過敏性結膜炎12 例；糖皮質激素治療史62 例，鈣調磷酸酶抑制劑治療史52 例，紫外線療法治療史45 例，抗組胺藥治療史65 例。

診斷標準：符合《中國特應性皮炎診療指南》中特應性皮炎診斷標準[10]，以濕疹樣皮疹及皮膚瘙癢、干燥為主要特征，反復發(fā)作，呈慢性過程，皮疹常見于頭面部，也可發(fā)展至軀干、四肢。

納入標準：（1）符合特應性皮炎診斷標準；（2）年齡≥18 歲；（3）入組前4 周沒有接受系統(tǒng)治療；（4）近6 個月來對常規(guī)藥物治療反應不佳或不耐受者；（5）對本研究知情同意。

排除標準：（1）失訪者；（2）伴重要臟器功能障礙、惡性腫瘤、凝血功能異常；（3）伴活動性感染；（4）合并其他皮膚疾??；（5）妊娠、哺乳者；（6）對治療藥物過敏。

1.2 藥物

度普利尤單抗注射液由 Sanofi Winthrop Industrie 生產，規(guī)格300 mg（2.0 mL）/支，產品批號20 220004；甲氨蝶呤片由通化茂祥制藥有限公司生產，規(guī)格2.5 mg/片，產品批號200901、210204、220303。

1.3 分組及治療方法

隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各38 例。其中對照組男20 例，女18 例；年齡18～60 歲，平均年齡（41.25±8.03）歲；病程8～19 個月，平均病程（13.75±2.13）個月；合并哮喘12 例，合并過敏性鼻炎8 例，合并過敏性結膜炎5例；糖皮質激素治療史32 例，鈣調磷酸酶抑制劑治療史28 例，紫外線療法治療史21 例，抗組胺藥治療史34 例。治療組男23 例，女15 例；年齡18～60 歲，平均年齡（40.69±7.87）歲；病程7～18 個月，平均病程（12.86±1.99）個月；合并哮喘9 例，合并過敏性鼻炎10 例，合并過敏性結膜炎7 例；糖皮質激素治療史30 例，鈣調磷酸酶抑制劑治療史24 例，紫外線療法治療史24 例，抗組胺藥治療史31 例。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組患者皮下注射度普利尤單抗注射液，首周1 次，600 mg/次，然后每2 周注射300 mg；治療組在對照組基礎上口服甲氨蝶呤片，5 mg/次，1 次/周，然后2 次/周，2.5 mg/次，間隔12 h，口服甲氨蝶呤片24 h 后口服葉酸10 mg。兩組持續(xù)治療16 周評價效果。

1.4 療效評價標準

參照《中國特應性皮炎診療指南》[10]，根據(jù)濕疹面積及嚴重程度指數(shù)（EASI）評分[11]情況評價治療后（持續(xù)治療16 周）效果。治愈：瘙癢、皮疹等癥狀消失，EASI 評分較治療前下降≥90%；顯效：瘙癢、皮疹等癥狀明顯減輕，75%≤EASI 評分較治療前下降＜90%；有效；瘙癢、皮疹等癥狀減輕，50%≤EASI評分較治療前下降＜75%；無效：瘙癢、皮疹等癥狀未明顯減輕或惡化，EASI 評分較治療前下降＜50%。

總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）例數(shù)/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 癥狀評分情況 治療前后用EASI 評分[11]、研究者整體評分（IGA）[12]、特應性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）評分[13]評價患者病情嚴重程度：EASI評分包含頭頸、軀干、上肢、下肢，各部分按受累面積評分，再按照不同表現(xiàn)計算各部位皮損嚴重程度，最后將4 部分評分相加為總分；IGA 評分包括0～4 分，0 分：無皮疹，1 分：幾乎無皮疹，2 分：輕度皮疹，3 分：中度皮疹，4 分：重度皮疹；SCORAD評分包括皮損面積、皮損嚴重程度及主觀癥狀評分。

總分＝皮損面積評分/5＋7×嚴重程度評分/2＋主觀癥狀評分

1.5.2 外周血炎癥有關因子變化 治療前后抽取空腹靜脈血5 mL，離心收集血清，采用流式細胞術測定IL-4、IL-6、干擾素-γ（IFN-γ）水平；試劑盒購自江西賽基生物技術有限公司。

1.5.3 外周血嗜酸性粒細胞（EOS）、IgE 變化情況 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血液5 mL，采用全自動血細胞計數(shù)分析儀（日本希森美康有限公司，XN-9000 型）測定EOS 水平，采用化學發(fā)光法測定總IgE 水平，試劑盒購自深圳新產業(yè)有限公司，MAGLUMI X8-Ⅱ型。

1.5.4 生活質量變化情況 治療前后采用皮膚病生活質量指數(shù)（DLQI）[14]評分評價患者生活質量，DLQI 評分包含10 個項目，每個項目0～3 分，分數(shù)越低提示生活質量越佳。

1.6 不良反應觀察

統(tǒng)計治療期間兩組患者發(fā)熱、蕁麻疹、結膜炎、注射部位反應、胃腸道不良反應等不良事件的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床有效率明顯高于對照組（97.37%vs81.58%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組病情變化比較

治療后，兩組EASI 評分、IGA 評分、SCORAD評分均明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組病情結果比較（）Table 2 Comparison on the results of disease changes between two groups ()

表2 兩組病情結果比較（）Table 2 Comparison on the results of disease changes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組外周血炎癥因子比較

治療后，兩組IL-4、IL-6 水平明顯降低，而IFN-γ水平升高（P＜0.05）；且治療組治療后IL-4、IL-6 比對照組更低，IFN-γ 更高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組外周血炎癥因子比較（）Table 3 Comparison on inflammatory factors in peripheral blood between two groups ()

表3 兩組外周血炎癥因子比較（）Table 3 Comparison on inflammatory factors in peripheral blood between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血EOS 和IgE 比較

治療后，兩組EOS、IgE 水平明顯降低（P＜0.05），且治療組比對照組更低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組EOS 和IgE 比較（）Table 4 Comparison on EOS and IgE between two groups ()

表4 兩組EOS 和IgE 比較（）Table 4 Comparison on EOS and IgE between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組生活質量比較

治療后，兩組DLQI 評分均低于治療前（P＜0.05），且治療組治療后DLQI 評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組生活質量比較（）Table 5 Comparison on quality of life between two groups()

表5 兩組生活質量比較（）Table 5 Comparison on quality of life between two groups()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應比較

治療期間，對照組出現(xiàn)1 例結膜炎，治療組出現(xiàn)1 例結膜炎、1 例胃腸道不良反應，兩組總不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

皮膚屏障功能及免疫調節(jié)異常是導致特應性皮炎發(fā)生的重要原因，皮膚屏障先天缺陷/后天損傷易使過敏原及微生物入侵體內，進而激活局部免疫炎癥反應，角質形成細胞等可在炎癥反應起始時期產生炎癥介質，進一步促進Th2 細胞活化產生IL-4 等2 型炎癥因子，參與2 型炎癥反應過程，并通過抑制終末分化蛋白合成進一步損害皮膚屏障功能[15]。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基阻斷其參與的炎癥反應通路。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，在抑制炎癥疾病方面有一定效果。甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎是否可進一步增強治療效果值得探討。

本研究顯示，甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎可提升治療效果、減輕患者病情。度普利尤單抗可通過抑制IL-4/13 受體的共同亞基阻斷其參與的炎癥反應通路，進而抑制促炎細胞因子、趨化因子、IgE 等細胞因子的釋放，從而抑制特應性皮炎病情發(fā)展[16]。目前甲氨蝶呤多被用于血液疾病與腫瘤的治療，可通過介導二氫葉酸的還原反應阻斷其合成四氫葉酸，并阻滯嘌呤核苷酸、嘧啶脫氧核苷酸合成，從而阻滯炎性T 細胞增殖，活化的過敏原特異性T 細胞的選擇性喪失可能緩解特應性皮炎的臨床癥狀[17]。甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗可協(xié)同發(fā)揮抗炎作用，進而增強特應性皮炎患者的治療療效。蘇斌等[9]研究指出，甲氨蝶呤是治療中重度兒童特應性皮炎的安全、有效藥物。

Th2 相關細胞因子過量表達為特應性皮炎的典型免疫學特征，IL-4 主要由Th2 細胞產生，IL-4 能夠通過刺激次級淋巴器官中CD4＋Th2 細胞群增殖放大級聯(lián)炎癥反應，并促進Th2 細胞分化抑制聚絲蛋白分化及抗菌肽合成，進而抑制特應性皮炎患者表皮脂質合成、誘導其表皮增生及水腫等途徑促進特應性皮炎發(fā)生、病情進展[18]。IL-6 是一種重要的促炎細胞因子，可促進先天和獲得性免疫反應，導致特應性皮炎疾病發(fā)展。IFN-γ 是Th1 細胞的重要標志性因子，其濃度降低提示特應性皮炎患者外周血Th1 細胞免疫活性處于抑制狀態(tài)。本研究顯示甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎可改善炎性相關細胞因子IL-4、IL-6、IFN-γ 水平，其增強治療療效可能與該變化機制有關。Koh 等[19]研究指出，抑制特應性皮炎患者體內IL-4 合成有助于緩解患者臨床癥狀。本研究顯示治療組治療后EOS、IgE 低于對照組，說明氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎可抑制EOS、IgE 合成，進而阻斷EOS、IgE介導的致敏原傳遞特異性T 細胞信號通路，抑制患者炎性反應發(fā)生，進而提升治療效果。Puar 等[20]研究指出，特應性皮炎患者EOS、IgE 水平降低可抑制體內炎性反應。兩組治療后DLQI 評分均低于治療前，治療組治療后評分更低，提示甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎可提升生活質量，推測可能與治療效果更佳、臨床癥狀緩解更為明顯有關。對照組治療期間有1 例結膜炎，治療組有1 例結膜炎、1 例胃腸道不良反應，不良反應癥狀輕微，對癥治療后可自行緩解，安全可靠。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合度普利尤單抗治療特應性皮炎可提高臨床療效，減輕患者病情，改善炎癥相關因子合成，降低EOS、IgE 水平，提高患者生活質量，且藥物安全性良好，具有臨床推廣價值。本研究樣本量有限，目前仍在隨訪中，關于其治療效果及安全性數(shù)據(jù)等有待進一步分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突