陳津津 賀 琪

結(jié)節(jié)性癢疹(Prurigo nodularis,PN)是慢性癢疹的一種亞型,多由丘疹性癢疹進(jìn)展而來(lái)。是臨床常見(jiàn)但治療相對(duì)棘手的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性,以侵蝕性結(jié)節(jié)及頑固性瘙癢為主要特征的皮膚病。通常分布于四肢伸側(cè),因持續(xù)搔抓易出現(xiàn)表皮剝失和結(jié)痂。

此病常規(guī)治療方案不一,療效不佳,給患者帶來(lái)極大的身心影響,易造成“搔抓-增厚-搔抓-增厚”的惡性循環(huán),因此此病的治療首先要止癢。刺絡(luò)放血是中醫(yī)臨床常用的緩解瘙癢和疼痛的手段,常被湖北省中醫(yī)院皮膚科應(yīng)用于多種難治性皮膚病,如PN、局限性神經(jīng)性皮炎、激素依賴性皮炎、玫瑰痤瘡、復(fù)發(fā)性單純皰疹等,均可在一定程度上減少瘙癢及疼痛的癥狀,但臨床療效不太穩(wěn)定。度普利尤單抗是目前全球惟一治療成人中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制劑,可以迅速緩解患者的瘙癢癥狀,國(guó)內(nèi)外已有一些文獻(xiàn)報(bào)道度普利尤單抗治療 PN 的案例,均取得良好療效,且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)[1]。因此,試著采用度普利尤單抗聯(lián)合刺絡(luò)放血的方案治療PN,以期為中西醫(yī)結(jié)合治療PN提供診療新思路?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料60例PN患者全部為湖北省中醫(yī)院皮膚科門診及住院患者(2020年10月1日—2022 年4月30日)。將60例患者隨機(jī)分為3組。單用刺絡(luò)放血組(A組)20例,男12例,女8例;年齡19～64歲,平均(40.90±13.00)歲;病程3～29年,平均(16.26±6.80)年。單用度普利尤單抗組(B組)20例,男11例,女9例;年齡21～72歲,平均(41.65±15.91)歲;病程8～31年,平均(19.64±7.18)年。度普利尤單抗聯(lián)合刺絡(luò)放血組(C組) 20例,男6例,女14例;年齡20～73歲,平均(46.90±19.06)歲;病程0.5～32年,平均(15.17±8.58)年。3組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①入選患者均符合PN診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];②皮損未感染;③病程1年以上,本次治療前半年對(duì)原有局部和系統(tǒng)藥物治療效果不佳;④年齡18周歲以上,75周歲以下且自愿接受該治療,并簽署治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并腫瘤、糖尿病、凝血障礙、肝腎功能不全者;②瘢痕體質(zhì)及孕期、哺乳期婦女。

1.3 方法A組所有PN患者僅使用中醫(yī)刺絡(luò)放血治療。具體操作方法如下:患者取合適、舒適體位,充分暴露癢疹結(jié)節(jié),鋪治療巾,常規(guī)消毒2遍后用11號(hào)碳鋼無(wú)菌手術(shù)刀片(傳統(tǒng)針具針頭粗大,操作不輕便,改用11號(hào)無(wú)菌手術(shù)刀片代替)在每個(gè)結(jié)節(jié)頂部做網(wǎng)格狀劃刺,力度宜輕,動(dòng)作宜快,見(jiàn)血?jiǎng)t止,出血量以自然血流停止為度(《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有 “見(jiàn)血而止” “出血如豆”的說(shuō)法)。操作完畢后結(jié)節(jié)處再次消毒,1周內(nèi)保持皮損干燥,勿沾水,每2周隨診時(shí)刺絡(luò)放血1次。B組單獨(dú)采用度普利尤單抗(生產(chǎn)廠家:法國(guó)賽諾菲生物科技有限公司,批號(hào):S20200017,規(guī)格:300 mg)治療,首次2支(600 mg)皮下注射,之后每2周300 mg 皮下注射。C組在刺絡(luò)放血基礎(chǔ)上加用度普利尤單聯(lián)合抗治療,具體操作方法同A和B組。3組療程均為12周,每2周隨訪1次,總共隨訪12周。每次隨訪時(shí)記錄患者的結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)數(shù)量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間及DLQI評(píng)分并評(píng)估臨床療效,沒(méi)有患者放棄治療。

1.4 觀察指標(biāo)以0～3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PN患者的主觀瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間、結(jié)節(jié)數(shù)量、結(jié)節(jié)大小進(jìn)行評(píng)分,4項(xiàng)評(píng)分相加為總分。①瘙癢程度:不癢0分,輕度1分,中度2分,重度3分。②瘙癢持續(xù)時(shí)間:不癢0分,瘙癢≤ 1 h為1分,時(shí)間>1 h 不超過(guò)12 h為2分,時(shí)間超過(guò)12 h為3分。③皮損數(shù)量:無(wú)結(jié)節(jié)0分,結(jié)節(jié)1～10個(gè)為1分,結(jié)節(jié)11～20個(gè)為2分,結(jié)節(jié)大于20個(gè)為3分。④ 皮損大小:無(wú)結(jié)節(jié)0分,結(jié)節(jié)直徑≤0.5 cm為1分,0.5 cm<結(jié)節(jié)直徑≤1.5 cm為2分,結(jié)節(jié)直徑>1.5 cm為3分[3]。根據(jù)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評(píng)估PN 對(duì)患者生活質(zhì)量影響,涵蓋瘙癢、不良情緒、購(gòu)物、穿著、社交、體育活動(dòng)、工作、社會(huì)關(guān)系、睡眠、治療費(fèi)用等問(wèn)題。治療前后予以評(píng)估,按無(wú)、輕度、嚴(yán)重、十分嚴(yán)重,記錄為0、1、2、3 分。總計(jì)0～30分。分?jǐn)?shù)越低說(shuō)明患者生活質(zhì)量越優(yōu)[4]。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行判定。痊愈:皮損全部消退,瘙癢消失;顯效:皮損消退>70%,瘙癢明顯減輕;有效:皮損消退30%～70%,瘙癢有所減輕;無(wú)效:皮損消退<30%,瘙癢減輕不明顯?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 總有效率治療后,B組總有效率高于A組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.037,P=0.169),C組總有效率高于A組和B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.879,P=0.001;χ2=17.701,P=0.001)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者總有效率比較 (例,%)

2.2 結(jié)節(jié)大小 結(jié)節(jié)數(shù)量 主觀瘙癢程度 瘙癢持續(xù)時(shí)間評(píng)分3組治療前的結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)數(shù)量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與同組治療前相比,3組治療后的結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)數(shù)量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間均有改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與A組治療后相比,B組治療后的結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)數(shù)量無(wú)明顯減少(P>0.05),但在瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間上顯著減輕(P<0.05);與A、B 2組治療后相比,C組治療后的結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)數(shù)量、主觀瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間均有明顯緩解(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組患者結(jié)節(jié)大小 結(jié)節(jié)數(shù)量 主觀瘙癢程度 瘙癢持續(xù)時(shí)間評(píng)分比較 (分,

2.3 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評(píng)分治療前,3組的DLQI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);同組治療前后相比,3組的DLQI評(píng)分均顯著下降(P<0.05);與A組治療后相比,B組治療后的DLQI評(píng)分更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與A組和B組治療后相比,C組治療后的DLQI評(píng)分下降更顯著,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組患者DLQI評(píng)分比較 (分,

2.4 安全性觀察3組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。治療過(guò)程中B組有1例出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀,使用妥布霉素滴眼液后癥狀消失,C組出現(xiàn)2例局部結(jié)節(jié)輕度感染的情況,考慮自身護(hù)理不當(dāng)有關(guān),予以外涂夫西地酸軟膏控制,不影響后續(xù)治療。

3 討論

PN的發(fā)病可能與蚊蟲叮咬、精神因素、感染、胃腸功能紊亂、內(nèi)分泌或系統(tǒng)疾病,以及某些炎癥因子、神經(jīng)傳導(dǎo)或毛囊狀況發(fā)生改變有關(guān)。目前PN的治療仍未有公認(rèn)的診療方案推薦,學(xué)者們從臨床癥狀和病理機(jī)制的角度嘗試了多種治療方案,如免疫調(diào)節(jié)劑(沙利度胺、環(huán)孢素等),系統(tǒng)性神經(jīng)藥物(加巴噴丁、抗抑郁藥等),局部封閉治療,光療,液氮冷凍等, 均能取得不同的臨床療效。但這些治療仍需充分的證據(jù)來(lái)證實(shí)其有效性及安全性,同時(shí)不斷有新的研究探索更多治療方案,例如針對(duì)炎癥通路的靶向藥物[6]。

刺絡(luò)放血療法是指用三棱針、粗毫針或小尖刀等針具在人體某些特定的部位刺破淺表絡(luò)脈放出少量血液以激發(fā)經(jīng)氣、調(diào)整陰陽(yáng)、治療疾病的特殊針刺方法[7]。其給邪氣出路,去宛陳莝,因此在外邪誘發(fā)內(nèi)部因素及局部氣血瘀滯不通的病證中有奇效[8]。癢疹結(jié)節(jié)通過(guò)針尖劃刺導(dǎo)瘀血外出,引邪氣發(fā)散,引濕熱下行從而疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)、調(diào)和氣血,邪去而疾病向愈,瘙癢自除。《素問(wèn)·湯液醪醴論》云:“平治于權(quán)衡,去宛陳莝,微動(dòng)四極,溫衣繆剌其處,以復(fù)其形”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,刺絡(luò)放血療法可通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)來(lái)減輕炎癥反應(yīng),從而使機(jī)體的免疫達(dá)到平衡;同時(shí)還可促使組織細(xì)胞再生和修復(fù),從而使皮損消退[9]。閆玉丹[10]研究發(fā)現(xiàn)刺絡(luò)放血可以減輕瘙癢,其原理按照“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說(shuō),一是刺激血管,改善局部微循環(huán);二是組胺、內(nèi)皮素等炎癥因子隨血液部分排出,從而改善神經(jīng)的傳導(dǎo)過(guò)程,減少致癢因子的釋放從而減輕PN患者的瘙癢。已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)局部刺絡(luò)放血治療PN便捷有效,且安全性好[11]。本研究發(fā)現(xiàn),A組僅使用刺絡(luò)放血治療PN,總有效率可達(dá)65%,且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,這進(jìn)一步驗(yàn)證了刺絡(luò)放血療法治療PN的臨床價(jià)值。

PN的主要組織學(xué)特征包括致密角化過(guò)度、局灶性角化不全、不規(guī)則表皮增生或假上皮瘤增生、真皮炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和真皮淺層膠原纖維化等[12]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),近一半的PN患者具有特應(yīng)性易感性,或特應(yīng)性皮炎作為PN的單一原因或混合源性PN的一個(gè)輔助因素,即有2型免疫反應(yīng)慢性激活的遺傳傾向[13]。目前認(rèn)為,PN與2型炎癥有關(guān), 與特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis,AD)相似,Th2-偏向免疫應(yīng)答失調(diào)是PN發(fā)病機(jī)制的核心,包括IL-31、IL-4、IL-17等的表達(dá)上調(diào)[14]。2型炎癥因子可增強(qiáng)對(duì)瘙癢原(如組胺)的反應(yīng);IL-4和IL-13可直接激活瘙癢感受器導(dǎo)致神經(jīng)致敏化,誘導(dǎo)慢性瘙癢[15]。瘙癢報(bào)警蛋白TSLP和骨膜素均在PN皮膚中高表達(dá),可能通過(guò)前饋放大環(huán)機(jī)制促進(jìn)瘙癢-抓撓循環(huán)神經(jīng)元敏化使瘙癢-搔抓循環(huán)持續(xù),2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-13和IL-31)的產(chǎn)生增加進(jìn)一步導(dǎo)致皮膚瘙癢和皮膚炎癥,導(dǎo)致PN皮膚表現(xiàn)的產(chǎn)生[14]。有研究發(fā)現(xiàn),在IL-4誘導(dǎo)的變化中,纖連蛋白的抑制嚴(yán)重?fù)p害了人角質(zhì)形成細(xì)胞傷口反應(yīng),延遲表皮愈合,導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙[16],IL-4和IL-13下游信號(hào)通路在PN皮損中出現(xiàn)顯著激活[17],因此靶向阻斷IL-4和IL-13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是治療PN的一種選擇。度普利尤單抗可與IL-4Rα亞單位結(jié)合來(lái)抑制IL-4和IL-13信號(hào)及下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[18],推測(cè)其通過(guò)抑制2型炎癥因子或下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、減少某些瘙癢原的反應(yīng)、減輕皮膚炎癥等機(jī)制對(duì)PN患者的瘙癢起到緩解作用,應(yīng)是治療PN的潛在靶向制劑。迄今已有真實(shí)數(shù)據(jù)證實(shí)該藥治療PN有效[1],這是此次將該藥應(yīng)用于PN的依據(jù)。本研究的觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗確可緩解PN患者的瘙癢,減輕其瘙癢程度,亦可改善其皮損,從而能提高患者的生活質(zhì)量。但在改善其結(jié)節(jié)大小和數(shù)量上,度普利尤單抗組與刺絡(luò)放血組的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的結(jié)果還顯示,與刺絡(luò)放血組和度普利尤單抗組相比,刺絡(luò)放血聯(lián)合度普利尤單抗治療組在改善PN患者的主觀瘙癢程度、瘙癢持續(xù)時(shí)間、結(jié)節(jié)大小和數(shù)量上均有更大的優(yōu)勢(shì),且在觀察過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。而患者的不良情緒、睡眠等改善后,又提高了生活質(zhì)量,使DLQI評(píng)分進(jìn)一步下降。研究結(jié)果提示,刺絡(luò)放血療法聯(lián)合度普利尤單抗安全、有效,為中西醫(yī)結(jié)合治療PN提供了新的思考方向和試驗(yàn)依據(jù)。

本次研究的不足之處在于隨訪時(shí)間尚短,樣本數(shù)量有待增多,也需進(jìn)一步試驗(yàn)探討該療法治療PN的具體療效和作用機(jī)制。將繼續(xù)隨訪及繼續(xù)觀察長(zhǎng)期療效及安全性,進(jìn)行更深入的相關(guān)理論研究。