韓喬燕 董曉慶 劉靈峰

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種以骨髓中異?？寺⌒詽{細(xì)胞生長失控為特征的血液惡性腫瘤。全球每年約有15萬人被診斷為MM,約10萬人死于MM[1]。MM治療方案受多個(gè)因素影響,包括患者的年齡、體能狀況、合并癥、是否適合自體干細(xì)胞移植以及MM的風(fēng)險(xiǎn)分層[2]。無論是否符合移植條件,含蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib,BTZ)的聯(lián)合化療方案都是早期治療MM的一線治療方案[3]。但消化道反應(yīng)﹑周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)顯著降低患者的生活質(zhì)量,甚至影響B(tài)TZ的使用。中醫(yī)治療技術(shù)如耳穴壓豆、針灸、穴位貼敷、中藥熱奄包等有助于減輕惡性腫瘤患者的化療毒副反應(yīng),改善其臨床癥狀[4-6]。其中,耳穴壓豆具有調(diào)理臟腑、疏通經(jīng)絡(luò)、促進(jìn)氣血運(yùn)行等作用。本研究采用耳穴壓豆干預(yù)采用含BTZ方案早期化療的MM患者,觀察其消化道反應(yīng)﹑周圍神經(jīng)病變等,探討其臨床價(jià)值,療效顯著,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月—2022年7月靖江市人民醫(yī)院血液科收治的、采用含BTZ方案進(jìn)行早期化療的MM患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(35例)和對照組(29例)。2組患者年齡、性別、MM亞型、化療方案、體能狀態(tài)等比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組MM患者一般資料比較 (例,

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[3]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《多發(fā)性骨髓瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(2019)》[7]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):符合活動性MM診斷標(biāo)準(zhǔn)且采用含BTZ方案進(jìn)行早期化療;年齡≥18周歲;知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):冒煙型MM者;妊娠者;合并消化道惡性腫瘤者;合并糖尿病周圍神經(jīng)病變者;因不能耐受并發(fā)癥中斷化療者;耳廓有感染、外傷等耳穴壓豆禁忌證者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法①含BTZ的聯(lián)合化療方案:PAD方案(BTZ、表阿霉素、地塞米松)、PDD方案(BTZ、脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松)、PCD方案(BTZ、環(huán)磷酰胺、地塞米松)、RVd方案(來那度胺、BTZ、地塞米松)、PD方案(BTZ、地塞米松)等,治療2個(gè)療程。②減輕化療不良反應(yīng):對照組:化療第1天起口服鹽酸昂丹司瓊片(寧波天衡藥業(yè)股份有限公司,批號:221003C11,規(guī)格:4 mg/粒)8 mg/次,3次/d,直至化療結(jié)束。觀察組:對照組的基礎(chǔ)上,聯(lián)合耳穴壓豆。具體方案:取穴:胃、神門、肝、脾、三焦、直腸、大腸、便秘點(diǎn)、腎、指穴、趾穴、內(nèi)分泌穴;75%酒精常規(guī)消毒耳廓局部皮膚,王不留行籽粘于0.5 cm×0.5 cm醫(yī)用膠布中心,貼壓至兩耳上述穴位,適度揉、捏、按、壓,直至患者自覺酸、麻、脹、痛感,每次按壓5 min,每天6次,隔天更換1次耳貼,化療第1天起,直至化療結(jié)束后7 d。

1.4.2 觀察指標(biāo)①消化道不良反應(yīng):參照急性和亞急性毒副反應(yīng)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)[6]。惡心、嘔吐分級標(biāo)準(zhǔn):0度指無惡心、嘔吐;Ⅰ度指輕度惡心但無嘔吐;Ⅱ度指明顯惡心、暫時(shí)性嘔吐;Ⅲ度指嚴(yán)重惡心、嘔吐頻繁且需要治療;Ⅳ度指惡心、嘔吐癥狀難以控制。腹瀉分級標(biāo)準(zhǔn):0度指無腹瀉;Ⅰ度指腹瀉短暫(<2 d);Ⅱ度指腹瀉能忍受(>2 d);Ⅲ度指腹瀉不能忍受、需治療;Ⅳ度指血性腹瀉。便秘分級標(biāo)準(zhǔn):0度指無便秘;Ⅰ度指輕度便秘;Ⅱ度指中度便秘;Ⅲ度指重度便秘、腹脹;Ⅳ度指腹脹、嘔吐。②周圍神經(jīng)毒性:參照化療藥物周圍神經(jīng)毒性WHO分級標(biāo)準(zhǔn)[8]。0度指正常;Ⅰ度指出現(xiàn)麻木、刺痛等感覺異常,或腱反射減退;Ⅱ度指麻木、刺痛等感覺異常明顯,輕度無力,影響功能,但日常生活不受影響;Ⅲ度指麻木、刺痛等感覺異常顯著或感覺喪失,不能耐受,顯著運(yùn)動障礙,影響日常生活;Ⅳ度指癱瘓。

2 結(jié)果

2.1 2組MM患者惡心嘔吐情況比較觀察組MM患者惡心嘔吐發(fā)生率小于對照組,尤其Ⅱ度、Ⅲ度惡心嘔吐發(fā)生率均小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組MM患者惡心嘔吐情況比較 (例,%)

2.2 2組MM患者腹瀉情況比較觀察組MM患者腹瀉發(fā)生率小于對照組,其中Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度腹瀉發(fā)生率均小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組MM患者腹瀉情況比較比較 (例,%)

2.3 2組MM患者便秘情況比較觀察組MM患者便秘發(fā)生率小于對照組,其中Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度便秘發(fā)生率均小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組MM患者便秘情況比較 (例,%)

2.4 2組MM患者周圍神經(jīng)毒性比較觀察組MM患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率小于對照組,其中Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組MM患者周圍神經(jīng)毒性比較 (例,%)

3 討論

近年來,中國新診斷多發(fā)性骨髓瘤(Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)病例明顯增加,可能與人口老齡化﹑診斷技術(shù)改進(jìn)﹑接觸致癌物質(zhì)增多等多種因素有關(guān)[9,10]。MM主要見于老年人,常伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病,器官功能儲備差,化療后不良反應(yīng)明顯。此外,與無癥狀對照者相比,化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變與跌倒的增加有關(guān),并相應(yīng)增加病死率和醫(yī)療費(fèi)用[11]。因此,減輕藥物不良反應(yīng),提高耐受性,尤為重要。耳穴壓豆可有效減輕多種腫瘤的化療不良反應(yīng),但其在MM化療不良反應(yīng)中的應(yīng)用報(bào)道較少。

耳穴壓豆是將王不留行籽按壓在耳部穴位上,給予適度按壓刺激,從而達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、調(diào)整臟腑功能、鎮(zhèn)靜止痛的目的。歷代醫(yī)家對耳與經(jīng)絡(luò)臟腑的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)闡述,并詳細(xì)記錄了耳穴診治疾病的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。張振鋆《厘正按摩要述》中記載了世界上首張耳穴圖,將耳廓分為心、肝、脾、肺、腎五部,為耳穴診治疾病提供了重要的理論依據(jù)。20世紀(jì)80年代以來,中國不斷加強(qiáng)耳穴的研究,主持制定了耳穴標(biāo)準(zhǔn)化方案,并于1992年發(fā)布了耳穴名稱與部位的國家標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,耳與臟腑經(jīng)絡(luò)有著密切的聯(lián)系,五臟六腑通過十二經(jīng)絡(luò)與耳相連,當(dāng)臟腑功能異常時(shí),耳廓上的相關(guān)穴區(qū)會出現(xiàn)陽性反應(yīng)。

惡心﹑嘔吐是MM患者化療后常見的消化道不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,化療藥物可損傷脾胃,致脾失健運(yùn)、胃失和降,胃氣上逆,引起惡心、嘔吐癥狀。張秘等[12]認(rèn)為耳穴壓豆聯(lián)合艾灸有效減輕惡性腫瘤患者化療過程中的惡心嘔吐癥狀。 本研究采用耳穴(胃、神門、肝、脾)壓豆,起健脾和胃、降逆止嘔的作用。發(fā)現(xiàn)與對照組相比,觀察組MM患者惡心嘔吐發(fā)生率小、嚴(yán)重程度較輕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示耳穴壓豆可改善MM患者化療后惡心﹑嘔吐癥狀。

BTZ通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖,選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,改變腫瘤微環(huán)境,減少血管生成,作為一線治療藥物廣泛用于MM的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療[13]。BTZ的加入明顯提高M(jìn)M患者的反應(yīng)率和生存率,但部分藥物毒性使其應(yīng)用受限,如嚴(yán)重的腹瀉、便秘和周圍神經(jīng)毒性。

MM患者使用BTZ后,不同程度的腹瀉發(fā)生率高達(dá)44%～51%[14]。陳璐等[15]采用耳穴壓豆聯(lián)合四神丸湯治療脾腎陽虛型腹瀉,療效顯著。本研究選取特定耳穴(三焦、直腸、大腸、便秘點(diǎn))壓豆,起調(diào)理腸道運(yùn)化功能,分清泌濁的作用。發(fā)現(xiàn)觀察組MM患者腹瀉發(fā)生率及嚴(yán)重程度均小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示耳穴壓豆有利于減輕MM患者使用BTZ后的腹瀉癥狀。

謝佳等[16]觀察含BTZ的化療方案治療NDMM患者,發(fā)現(xiàn)便秘發(fā)生率可達(dá)30%左右。王振宇等[17]對社區(qū)老年人功能性便秘患者采用耳穴壓豆療法,可明顯改善癥狀。本研究選取耳穴(三焦、直腸、大腸、便秘點(diǎn))壓豆,起順氣導(dǎo)滯、疏通臟腑的作用。結(jié)果顯示,觀察組MM患者便秘發(fā)生率及嚴(yán)重程度均小于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示耳穴壓豆有利于緩解MM患者使用BTZ后的便秘癥狀。

周圍神經(jīng)病變(Peripheral neuropathy,PN)是BTZ治療MM最常見的毒副作用之一,稱為BTZ誘導(dǎo)的PN(Bortezomib-induced peripheral neuropathy,BiPN),臨床表現(xiàn)為神經(jīng)性疼痛,主要位于遠(yuǎn)端,包括所有形式的遠(yuǎn)端感覺喪失、深部肌腱反射抑制、本體感覺改變,疼痛和其他感覺癥狀往往呈手套和襪子分布,嚴(yán)重者需要減量或停藥,發(fā)生在約40%的MM患者,其確切機(jī)制尚未完全闡明[18]。目前尚沒有有效的策略來預(yù)防或治療BiPN。李明哲等[19]通過Meta分析,發(fā)現(xiàn)耳穴壓豆有利于糖尿病患者周圍神經(jīng)病變的恢復(fù),減輕其麻木、疼痛等癥狀。熊霸等[20]發(fā)現(xiàn)耳穴壓豆聯(lián)合中藥沐手足有助于減輕化療所致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性。本研究取穴(神門、腎、指穴、趾穴、內(nèi)分泌穴),進(jìn)行耳穴壓豆,起通經(jīng)活絡(luò)止痛的作用。結(jié)果顯示,與對照組相比,觀察組MM患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率小、嚴(yán)重程度較輕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示耳穴壓豆可減輕MM患者使用BTZ后的周圍神經(jīng)毒性。

綜上所述,耳穴壓豆可改善含BTZ的聯(lián)合化療方案治療MM后的惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、周圍神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),且操作簡單無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)實(shí)用,患者依從性好,值得臨床推廣。本研究收集樣本數(shù)較少,其遠(yuǎn)期療效及具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。