榮 越 柳越冬

潰瘍性結(jié)腸炎,又叫慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC),是最常見(jiàn)的一種炎癥性腸病,其主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便和里急后重?，F(xiàn)在對(duì)于此病的病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確,但此病極易重復(fù)發(fā)病,不易根治,有很大的癌變幾率,是消化系統(tǒng)的一大難題[1]。目前,臨床上使用的最重要的西醫(yī)治療方法主要有氨基水楊酸類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等,大多藥物以抑制炎癥為主。盡管有一定的治療效果,但不具備治療特異性,且服藥后的不良反應(yīng)也較多。

UC從中醫(yī)角度來(lái)認(rèn)識(shí),應(yīng)當(dāng)歸屬于“久痢、泄瀉、腸澼”等范疇。中醫(yī)對(duì)此病的治療方法除了中藥口服外,還可以聯(lián)合中藥灌腸進(jìn)行治療,根據(jù)不同患者的癥狀進(jìn)行辨證,四診合參,療效較好,不良反應(yīng)小。筆者擬通過(guò)Meta分析的方法,對(duì)中藥口服結(jié)合灌腸治療UC的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源從數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇從2013年1月1日—2022年11月11日符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普(VIP)全文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索,以2013年1月1日—2022年11月11日為檢索時(shí)限。中文關(guān)鍵詞或主題詞為“潰瘍性結(jié)腸炎”“中藥”“中醫(yī)藥”“口服”“灌腸”,檢索式:主題(“潰瘍性結(jié)腸炎”)AND主題(“中藥”“中醫(yī)藥”“灌腸”);英文關(guān)鍵詞或主題詞為“Ulceretive colities”“Traditional Chinese Medicine”“enema”,檢索式同中文數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合條件的文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(Randomized controlled trila,RCT),不限制是否利用盲法;②患者必須確診為UC,且患者一般情況異質(zhì)性低,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;③治療組使用中藥口服結(jié)合灌腸的方法治療,對(duì)照組使用西藥MS口服、灌腸、栓劑等給藥方式治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、回顧性分析等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型的文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)不完善或多次發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的研究,對(duì)標(biāo)題、關(guān)鍵詞和摘要進(jìn)行篩選,之后下載并閱讀全文,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除不合格文獻(xiàn)。使用改良后的Jadad質(zhì)量評(píng)級(jí)表對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出4個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。上述過(guò)程由2名研究人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行,而后相互核對(duì)結(jié)果,如有分歧則共同討論結(jié)果或征求第3名研究人員的意見(jiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。相對(duì)危險(xiǎn)度(Risk ratio,RR)被用作二分類(lèi)變量的效果衡量標(biāo)準(zhǔn),均數(shù)差(Mean difference,MD)被用作連續(xù)性資料的效果衡量標(biāo)準(zhǔn),兩者均以95%的可信區(qū)間(Confidence interval,CI)計(jì)算。根據(jù)納入研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析:如果各研究之間沒(méi)有異質(zhì)性(即P>0.05,I2<50%),則采用固定效應(yīng)模型;如果各研究之間存在異質(zhì)性(即P<0.05,I2>50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表性偏倚通過(guò)繪制的漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果通過(guò)檢索方法,共檢索出1835篇文獻(xiàn),初步篩選納入文獻(xiàn)76篇,而后閱讀全文,排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、治療組與對(duì)照組治療方法不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)缺失、具有發(fā)表性偏倚的文獻(xiàn),最終納入19篇文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入的19篇文獻(xiàn)[2-20]中,共有患者1513人,其中治療組758人,對(duì)照組755人。納入文獻(xiàn)的具體情況見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分用改良后Jadad質(zhì)量評(píng)級(jí)表進(jìn)行評(píng)估,3篇文獻(xiàn)[4,7,16]評(píng)分在3分以上,被認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn),其余16篇文獻(xiàn)評(píng)分在3分及以下,被認(rèn)為是低質(zhì)量文獻(xiàn)。其中12篇文獻(xiàn)說(shuō)明具體隨機(jī)分組的方法,7篇文獻(xiàn)雖提及隨機(jī)分組,但未說(shuō)明具體方法;1篇文獻(xiàn)[7]提及隨機(jī)化隱藏方面,其余文獻(xiàn)均未提及;1篇文獻(xiàn)[4]提及使用雙盲方法,其余文獻(xiàn)均未提及是否使用盲法方面;1篇文獻(xiàn)[7]記錄納入患者撤出與退出情況,其余文獻(xiàn)均未提及。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率19篇文獻(xiàn)[2-20]報(bào)告了臨床總有效率,總納入患者1513例,其中治療組758例,對(duì)照組755例。P=0.98,I2=0,表明各文獻(xiàn)之間沒(méi)有明顯的異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量RR=1.25,95%CI=1.19～1.32,P<0.00001,表示2組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,從結(jié)果可知,中藥口服和灌腸結(jié)合治療UC的總體療效要好于美沙拉嗪組。見(jiàn)圖1。

圖1 總有效率Meta分析森林圖

2.4.2 腸鏡下黏膜評(píng)分10篇文獻(xiàn)[4,5,7,10-12,15,18-20]報(bào)告了治療后腸鏡下黏膜評(píng)分,有2篇文獻(xiàn)[10,11]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與其余文獻(xiàn)不同,故剔除數(shù)據(jù)分析。最終分析的8篇文獻(xiàn)[4,5,7,12,15,18-20],P=0.005,I2=65%,表明研究中存在相當(dāng)大的異質(zhì)性,因此在分析中采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。MD=-0.44,95%CI=-0.56～-0.33,P<0.00001,意味2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明中藥口服結(jié)合中藥灌腸對(duì)于UC患者腸道黏膜的改善效果優(yōu)于美沙拉嗪。見(jiàn)圖2。

圖2 腸鏡下黏膜評(píng)分Meta分析森林圖

2.4.3 CRP水平5篇文獻(xiàn)[7,13,14,16,19]對(duì)治療后患者的CRP水平,P<0.00001,I2=94%,表明各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)之間有較大的異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。MD=-2.72,95%CI=-4.38～-1.06,P=0.001,表明2組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可認(rèn)為中藥口服合中藥灌腸能夠更好地緩解腸道炎癥。見(jiàn)圖3。

圖3 CRP水平Meta分析森林圖

2.4.4 安全性評(píng)價(jià)有12篇文獻(xiàn)[2,4,5,7,10,11,13,15-19]報(bào)道了安全性評(píng)價(jià),在1篇文獻(xiàn)[11]中,2組均沒(méi)有觀察到不良反應(yīng),而在其余的研究中,觀察到了惡心和嘔吐、皮疹和發(fā)燒等不良反應(yīng)。對(duì)剩余11篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,P=0.79,I2=0,說(shuō)明各研究之間不具有異質(zhì)性,故在分析中使用了固定效應(yīng)模型。RR=0.36,95%CI=0.22～0.58,P<0.0001,提示2組數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明美沙拉嗪的不良反應(yīng)發(fā)生概率比中藥口服合中藥灌腸高。見(jiàn)圖4。

圖4 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.4.5 發(fā)表偏倚分析選擇總有效頻率作為發(fā)表偏倚分析的衡量標(biāo)準(zhǔn),使用總有效頻率繪制的漏斗圖進(jìn)行分析,以RR值為橫坐標(biāo),以logRR值為縱坐標(biāo)。結(jié)果顯示:雖然納入研究的散點(diǎn)分布在直線兩側(cè),但并不完全對(duì)稱,這說(shuō)明納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5。

圖5 總有效率漏斗圖

3 討論

近年來(lái),隨著人們生活水平的不斷提升,中國(guó)患兒的發(fā)病人數(shù)逐漸增多。UC病情易反復(fù)發(fā)作,纏綿難愈,需要長(zhǎng)期用藥,對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響,并帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),對(duì)患者的身心健康也產(chǎn)生一定的影響,甚至?xí)鹨钟舭Y等精神疾病。臨床上治療UC的常用西藥美沙拉嗪,主要作用于腸道發(fā)生病變的黏膜,以控制局部炎癥。由于使用美沙拉嗪對(duì)不同患者的治療缺乏特異性,故治療效果差異較大,且長(zhǎng)期服藥不良反應(yīng)較多,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大,臨床整體治療效果并不理想。

中醫(yī)古籍中并無(wú)UC病名的記載,根據(jù)其臨床主要癥狀,可歸屬于“泄瀉、腸澼、痢疾”等病范疇。中醫(yī)根據(jù)UC的臨床癥狀,辨證為大腸濕熱、脾虛濕蘊(yùn)、肝郁脾虛、熱毒熾盛、寒熱錯(cuò)雜、脾腎陽(yáng)虛以及陰血虧虛7種證型[22]。中醫(yī)可以從不同的辨證分型給予對(duì)證的湯劑治療,同時(shí)配合灌腸、栓劑、針灸、穴位貼敷等中醫(yī)外治法,臨床可取得較好的效果。

本次研究共納入19篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)Meta分析得出結(jié)果:中藥口服結(jié)合中藥灌腸治療效果優(yōu)于西藥美沙拉嗪,中藥組在改善腸黏膜、控制炎癥方面效果稍優(yōu),并且不良反應(yīng)較少。且相比美沙拉嗪,中醫(yī)治療價(jià)格更為經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,使更多的患者有能力支付長(zhǎng)期的治療費(fèi)用,為患者帶來(lái)希望。

在本次研究中,腸鏡下黏膜評(píng)分與CRP水平的分析中異質(zhì)性較高,分析原因如下:①各研究納入患者病情嚴(yán)重程度、證型有差異;②各研究使用的中藥口服方和中藥灌腸方治療效果有一定的差距;③評(píng)分具有主觀性,各研究的研究人員主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。

本研究的不足在于:①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。②各文獻(xiàn)選取的結(jié)局指標(biāo)較豐富,部分研究報(bào)道了中醫(yī)主要癥狀評(píng)分、ESR、IL-6、IL-10、TNF等結(jié)果,但報(bào)道該結(jié)局的文獻(xiàn)較少,不能準(zhǔn)確分析,故只選取總有效率、腸鏡下黏膜評(píng)分、CRP水平、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析。

綜上所述,對(duì)比美沙拉嗪,中藥口服結(jié)合中藥灌腸臨床療效更好,不良反應(yīng)更少,經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低,也說(shuō)明了現(xiàn)在臨床研究所出現(xiàn)的問(wèn)題,例如臨床隨機(jī)試驗(yàn)的隨機(jī)方法不恰當(dāng)、試驗(yàn)未設(shè)計(jì)單盲或雙盲、試驗(yàn)未及時(shí)記錄試驗(yàn)對(duì)象的脫落等。在以后的試驗(yàn)中應(yīng)該多設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲的高質(zhì)量文獻(xiàn)。