史恩紅 張東利 李蘭蘭 張春東

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2021 年1 月—2022 年11 月本院收治的46 例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，納入觀察組；另外選擇同期32 名健康體檢者納入對(duì)照組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 觀察組為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，即首診轉(zhuǎn)移患者和術(shù)后復(fù)發(fā)患者；② 病理學(xué)診斷為腺癌，病灶經(jīng)影像學(xué)可測(cè)量；③ 近1 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)化療；④ 卡氏評(píng)分大于等于70 分，生存期預(yù)計(jì)大于3 個(gè)月；⑤ 治療前血常規(guī)、腎功離子、肝功全項(xiàng)及心肌酶譜、心電圖等常規(guī)檢查未見(jiàn)異常，無(wú)化療禁忌證。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 同時(shí)患有其他惡性腫瘤；② 患有精神疾??；③ 合并良性腫瘤、炎癥疾病以及貧血；④ 女性處于月經(jīng)期。

1.1.3 倫理學(xué) 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院倫理審批（審批號(hào)：SYYLLBA202149），所有檢測(cè)均獲得過(guò)受檢者或家屬知情同意。

1.2 化療方案 采用XELOX 方案，即奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療。奧沙利鉑于化療第1 天使用，130 mg/m2靜脈滴注；卡培他濱1 000 mg/m2口服，每日2 次，連用14 d。以21 d 為1 個(gè)周期，治療4 個(gè)周期后進(jìn)行臨床總體療效評(píng)價(jià)。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià) 化療4 個(gè)周期后復(fù)查CT 評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)嚴(yán)格按照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)方法（RECIST 1.0）的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR 為所有目標(biāo)病灶消失；PR 為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%；PD 為基線病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；SD 為基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR 或有增加但未達(dá)PD。其中CR、PR、SD 均為獲得疾病控制，將PD 患者判定為臨床療效陽(yáng)性。

1.4 血清TK1、TSGF、CEA、CA-199 檢測(cè) 采集對(duì)照組32 名健康體檢者及觀察組46 例Ⅳ期結(jié)腸癌患者化療前1 周內(nèi)及化療4 個(gè)周期結(jié)束后7～14 d 內(nèi)的新鮮外周血，采集前患者空腹8 h 以上，抽取清晨7：00～9：00 的新鮮外周血3 mL，立即以3 500 r/min離心10 min，分離并收集血清，保存于-80 ℃。使用酶聯(lián)免疫分析法對(duì)血清TK1、TSGF、CEA、CA-199水平進(jìn)行檢測(cè)。

不同血清指標(biāo)陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：TSGF＞70 kU/L為陽(yáng)性；CEA＞5 μg/L 為陽(yáng)性；CA-199＞37 kU/L 為陽(yáng)性；TK1 水平0～2.0 pmol/L 為正常，＞2.0 pmol/L為陽(yáng)性。

1.5 觀察指標(biāo) ① 觀察組與對(duì)照組在化療前進(jìn)行血清TK1、TSGF、CEA、CA-199 檢測(cè)，并比較上述指標(biāo)水平差異。② 化療后將患者按療效分組，進(jìn)行血清TK1、TSGF、CEA、CA-199 檢測(cè)，并與本組化療前各指標(biāo)水平進(jìn)行比較。③ 本研究各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)時(shí)的診斷效能以敏感度、特異度、準(zhǔn)確度表示，計(jì)算方法為敏感度＝真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%、特異度＝真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%、準(zhǔn)確度＝（真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2.1 標(biāo)本的采集與保存 所有孕婦采集空腹全血標(biāo)本3 ml,放于4℃冰箱靜置2 h后，用低溫離心機(jī)3 000 r/min 離心10 min吸取上清分裝于1.5 ml離心管中，置于-70℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 觀察組結(jié)直腸癌患者的CEA、CA-199、TK1、TSGF 水平均明顯高于對(duì)照組健康人群，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較 觀察組結(jié)直腸癌患者的CEA、CA-199、TK1、TSGF 陽(yáng)性率均明顯高于對(duì)照組健康人群，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 觀察組和對(duì)照組血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較

2.4 不同血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷效能比較 與TK1、TSGF、CEA、CA-199單獨(dú)檢測(cè)相比，四者聯(lián)合應(yīng)用診斷結(jié)直腸癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均明顯較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)結(jié)直腸癌的診斷效能

2.5 TK1 及TSGF 表達(dá)水平與晚期結(jié)直腸癌患者化療療效的關(guān)系 化療前，TK1 及TSGF 水平在CR+PR 組、SD 組和PD 組間兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）?；熀?，TK1 及TSGF 水平在CR+PR 組、SD 組和PD 組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且依次升高；化療后CR+PR組、SD 組（均為獲得疾病控制）TK1 及TSGF 水平均明顯低于化療前，PD 組TK1 及TSGF 水平均明顯高于化療前（均P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 TK1 及TSGF 表達(dá)水平與晚期結(jié)直腸癌患者化療療效的關(guān)系

3 討論

結(jié)腸癌的治療以根治性手術(shù)為主，但部分患者在就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，或在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，需要以放化療、靶向藥等綜合方法治療，但多數(shù)結(jié)直腸癌患者都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展［5-6］，需要從一線治療方案更換為更加有效的二線治療方案，從而控制病情發(fā)展，達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期的目的［7］。在治療中及時(shí)準(zhǔn)確的療效評(píng)估非常重要，而腫瘤標(biāo)志物在疾病診斷和預(yù)后判斷、腫瘤分類以及療效判定等方面發(fā)揮重要作用。

TK1 參與嘧啶脫氧核糖核苷酸的補(bǔ)救合成途徑，在細(xì)胞增殖中具有重要作用。在DNA 損失控制、修復(fù)、復(fù)制中具有起到非常重要作用［8］。作為一種細(xì)胞增殖至S 期的關(guān)鍵性激酶，靈敏度極高，因此，TK1 可作為胃腸道惡性腫瘤治療前后療效判斷的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［9-10］。TSGF 可以刺激惡性腫瘤血管的生成，而且可以促進(jìn)惡性腫瘤的生長(zhǎng)以及周邊毛細(xì)血管的大量增殖。有研究提示TSGF 在結(jié)直腸癌患者的血清中呈高表達(dá)，且證實(shí)它參與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［11］。因此TSGF 水平在惡性腫瘤診斷和評(píng)估化療療效評(píng)價(jià)中具有一定價(jià)值。

目前臨床治療中腫瘤標(biāo)志物種類較多，但單一指標(biāo)檢測(cè)的敏感度較低，臨床腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)方式已逐漸引起重視。同時(shí)，有研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)結(jié)腸癌患者實(shí)施聯(lián)合檢測(cè)的陽(yáng)性率較單一檢測(cè)更高［12-13］，提示為保證診斷和療效評(píng)估的有效性，臨床腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)方式已逐漸引起重視［14-15］。

本研究表明，晚期結(jié)直腸癌患者血清TK1、TSGF水平較健康人群明顯升高，提示血清TK1、TSGF 水平檢測(cè)對(duì)晚期結(jié)直腸癌的診斷具有重要價(jià)值。本研究結(jié)果與Matikas 等［16］研究結(jié)果一致，進(jìn)行6 次化療后治療有效的結(jié)直腸癌患者血清TK1 水平低于化療開(kāi)始前的基線水平?；熀螅珻R+PR 組、SD組（均為獲得疾病控制）TK1 及TSGF 水平均明顯低于化療前，PD 組則明顯高于化療前；而且TK1 及TSGF 水平在CR+PR 組、SD 組與PD 組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且依次升高，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，血清指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可提高結(jié)直腸癌診斷的靈敏度、特異度以及準(zhǔn)確度。

綜上所述，結(jié)直腸癌病情惡化快，病死率高，以化療為中心的系統(tǒng)治療是其主要治療手段，及早診斷并發(fā)現(xiàn)病情變化可以提高早期干預(yù)措施的效果，血清TK1 及TSGF 水平可以為臨床提供可靠的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)，為腫瘤患者的輔助診斷、療效觀察提供新的依據(jù)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究局限之處在于所選樣本量總計(jì)46 例，數(shù)量較少，對(duì)化療后不同組血清TK1 水平出現(xiàn)差異的原因未不明，后續(xù)仍需加大樣本量深入驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突