賈雁文

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性腫瘤，以骨髓漿細胞異常增生為主要病理機制，導致血液中產(chǎn)生大量異常的單克隆免疫球蛋白（monoclonal protein，M 蛋白），使總血清蛋白水平上升，從而導致溶骨性病變［1］。隨著MM 患者病情的加重，異常增生因子向尿液及外周血液中擴散，導致患者發(fā)生高鈣血癥、腎損傷等并發(fā)癥，伴隨盜汗、貧血等全身癥狀，嚴重危害健康，影響正常生活［2］。老年人是MM 的高發(fā)人群，現(xiàn)階段研究表明，飲食、機體功能下降、免疫功能紊亂等均為導致MM 發(fā)病的主要原因，早期MM 患者易出現(xiàn)漏診、誤診等情況，隨著病變程度的加重，病情進展到中晚期，患者出現(xiàn)明顯的腎損傷癥狀，早期診斷和治療是控制MM 患者腎損傷的關(guān)鍵［3］。目前臨床上診斷MM 腎損傷的方法較多，主要為血清學診斷方法，其中白細胞介素-9（interleukin-9，IL-9）、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、胱抑素C（cystatin C，Cys-C）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-M）均為診斷MM 腎損傷的重要指標，四項指標聯(lián)合檢測能獲得更高的準確度［4］。本研究從多角度評估MM 患者的腎損傷程度，有助于為臨床治療方案的制定提供參考依據(jù)，或用于患者預(yù)后情況的評估，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 選擇2021 年1 月—2022 年3 月本院收治的110 例MM 患者作為研究對象。根據(jù)血肌酐（serum creatinine，SCr）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平將患者分為MM 組（30 例；SCr＜176.8 mmol/L 和BUN＜7.14 mmol/L）和MM 腎損傷組（80 例；SCr≥176.8 mmol/L 和BUN≥7.14 mmol/L）。根據(jù)Durie-Salmon分期標準對MM腎損傷患者分期，其中Ⅰ期8 例，Ⅱ期13 例，Ⅲ期22 例。

1.1.1 納入標準 ① 符合MM 診斷的患者；② 精神狀態(tài)正常的患者；③ 認知功能正常的患者；④ 本人及家屬知情同意，簽訂同意書。

1.1.2 排除標準 ① 合并惡性腫瘤、肝腎功能不全的患者；② 血液系統(tǒng)疾病患者；③ 妊娠期或哺乳期女性；④ 合并焦慮癥、抑郁癥等精神疾病的患者。

1.1.3 倫理學 本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并經(jīng)本院倫理委員會審批（審批號：20220031），所有檢測均獲得過受檢者或家屬知情同意。

1.2 儀器與試劑 B320A 醫(yī)用離心機購自南京威美特科學儀器有限公司，SEBIA Capillarys 2 毛細血管電泳儀購自深圳市科時達電子科技有限公司，AU5800 全自動生化分析儀購自美國貝克曼庫爾特有限公司；酶聯(lián)免疫試劑盒購自上海西唐公司。所有儀器和試劑均按照說明書存放和校正，保證檢驗結(jié)果的真實性。

1.3 血清IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 檢測 采集所有受檢者的空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min 離心15 min，分離血清后均分為兩份，一份使用全自動生化分析儀檢測Cys-C、β2-M 水平，另一份采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測IL-9、IL-17 水平。所有操作嚴格按照說明書進行。

1.4 觀察指標 ① 記錄MM 組與MM 腎損傷組患者的IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 水平差異；② 記錄MM 腎損傷組不同分期患者的IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 水平差異；③ 評估血清IL-9、IL-7、Cys-C、β2-M 聯(lián)合檢測對MM 腎損傷的診斷效能；④ 比較IL-9、IL-7 聯(lián)合檢測，Cys-C、β2-M 聯(lián)合檢測以及四項指標聯(lián)合檢測診斷MM 腎損傷的敏感度、特異度和準確度，計算公式為：敏感度＝真陽性例數(shù)/（假陰性例數(shù)+真陽性例數(shù)）×100%；特異度＝真陰性例數(shù)/（假陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）×100%；準確度＝（真陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0 軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，多組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 MM 組和MM 腎損傷組的一般資料比較

2.2 兩組患者血清學指標比較 MM 腎損傷組患者的IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 水平均明顯高于MM組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 MM 組與MM 腎損傷組血清學指標比較（x±s）

2.3 不同分期MM 腎損傷患者的血清學指標水平比較 Ⅲ期MM 腎損傷患者的IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 水平均明顯高于Ⅱ期和Ⅰ期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 不同分期MM 腎損傷患者的血清學指標比較（x±s）

2.4 不同指標聯(lián)合檢測對MM 腎損傷的診斷結(jié)果比較 四項血清學指標聯(lián)合檢測對MM 腎損傷的陽性檢出率為70.00%，明顯高于IL-9、IL-17 和Cys-C、β2-M 兩項指標聯(lián)合檢測〔分別為65.45%（72/110）、65.45%（72/110），均P＜0.05〕。見表4。

表4 不同指標聯(lián)合檢測對MM 腎損傷的診斷結(jié)果比較

2.5 不同指標聯(lián)合檢測對MM 腎損傷的診斷效能比較 與IL-9、IL-7 和Cys-C、β2-M 兩種指標聯(lián)合檢測比較，四種血清學指標聯(lián)合檢測的敏感度、特異度和準確度均較高（均P＜0.05）。見表5。

表5 不同指標聯(lián)合檢測對MM 腎損傷的診斷效能比較

3 討論

MM 屬于惡性血液系統(tǒng)腫瘤，常由骨髓內(nèi)漿細胞異常增生導致，在惡性腫瘤中占比較低，老年人是MM 的高發(fā)人群。近年來我國人口老齡化問題嚴重，MM 發(fā)病率逐漸提高，若不及時確診和治療，易引起MM 腎損傷。腎臟功能障礙導致肢體水腫、尿潴留等伴發(fā)癥狀，嚴重影響患者的生理和心理健康。SCr和BUN 是鑒別腎損傷的關(guān)鍵性指標，能準確判斷MM 患者是否發(fā)生腎損傷，但存在一定滯后性，無法用于腎損傷早期患者的精準篩查，因此臨床還需探索更加安全高效的診斷方法。本研究結(jié)果顯示，血清學指標（IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M）聯(lián)合檢測對診斷MM 腎損傷是一種有效方法［5］。

本研究結(jié)果顯示，與MM 腎臟功能正常組患者比較，MM 腎損傷組患者的IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M水平均明顯升高，可見腎功能損傷會引起IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 水平的上升。對MM 腎損傷組患者進行分期，隨著病情嚴重程度的加重，IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 水平均不斷上升，差異均有統(tǒng)計學意義，可見腎損傷程度與血清學指標的變化有關(guān)，兩者同增同減。此外，本研究對血清學指標診斷的敏感度和特異度進行分析，得到四項指標聯(lián)合檢測的敏感度、特異度和準確度均明顯高于兩項指標聯(lián)合檢測，提示四項指標聯(lián)合檢測更能反映MM 患者腎損傷的真實情況，獲得更精準的診斷結(jié)果。

不同血清學指標在MM 腎損傷中發(fā)揮的病理學作用也不同。IL-9 與IL-17 是反映機體炎癥的重要指標，隨著IL-9、IL-17 水平的升高，表明機體炎癥狀態(tài)加重。IL-17 是促炎細胞因子，隨著其水平的上升，骨髓中破骨細胞的正常功能受到影響，骨髓系統(tǒng)被破壞，機體免疫功能隨之下降，IL-17 水平越高，機體免疫功能越差［6］。作為一種T 細胞產(chǎn)生的活化炎癥因子，IL-17 水平的升高會導致內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等多種細胞活化，進而產(chǎn)生化學增活素、細胞黏附分子等多種炎癥物質(zhì)，從而加重機體炎癥［7］。此外，IL-17 也是T 細胞誘導的炎癥反應(yīng)早期啟動因子，其與相關(guān)受體結(jié)合，可加快腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6 等細胞因子分泌，上述細胞因子可以集體動員、募集以及活化中性粒細胞，增加中性粒細胞的興奮性，進一步加重炎癥反應(yīng)。

β2-M 在血清中以正常含量分布時，提示機體處于健康狀態(tài)，當β2-M 從腎小球毛細血管壁大量透過，超過腎小管的重吸收及降解能力時，血清中大量分布β2-M，引發(fā)機體的異常免疫反應(yīng)［8-9］。在MM 患者中，β2-M 水平的上升可促進腎損傷和細胞周轉(zhuǎn)加速，參與整個腎損傷過程。腎臟損傷程度升高，腎小管無法有效降解和吸收β2-M，造成尿液中β2-M 的排出量下降，大量β2-M 聚集在血液中，導致MM 腎損傷進一步加重［10-11］。本研究表明，隨著腎損傷病情的加重，患者β2-M 水平上升，證實β2-M 水平上升與腎損傷有相關(guān)性。Cys-C 是核細胞的產(chǎn)物，腎功能正常時，腎小球可完全濾過Cys-C，并經(jīng)由腎臟排出體外［12］。Cys-C 無組織學特性，腎小球濾過膜對Cys-C 無阻擋作用，Cys-C 大量進入腎小球被降解和重吸收，從而維持機體的正常生理功能。但隨著腎臟功能被破壞，影響Cys-C 的正常降解過程，Cys-C 水平上升，并參與新生腫瘤和血管的轉(zhuǎn)移及浸潤活動［13］。Cys-C 水平變化與MM患者的腎損傷程度成正比，因此臨床常應(yīng)用Cys-C水平對腎臟損傷嚴重程度進行評估。

在胥興麗等［14］研究報道中，以70 例MM 患者作為研究對象，分析Cys-C、β2-M 對患者腎損傷的診斷價值，結(jié)果顯示與腎功能正常的MM 患者比較，MM 腎損傷組患者的Cys-C、β2-M 水平均較高，這與本研究結(jié)果一致，可見本研究結(jié)果具有可信度。本研究僅選擇四種血清學指標，具有一定局限性，在后期研究中，可通過以下措施提高診斷MM 腎損傷的準確度：① 增加其他與腎損傷相關(guān)的指標，不限于血液學檢測；② 引入磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT 等技術(shù)，提高檢驗準確度；③ 增加更多客觀化指標，做好患者的健康教育，提高被檢者依從性，降低主觀因素對檢查結(jié)果的影響。

綜上所述，在MM 腎損傷患者的診斷中，IL-9、IL-17、Cys-C、β2-M 四項指標聯(lián)合檢測能獲得較準確的結(jié)果，通過血清學指標變化，還能有效區(qū)分MM患者是否存在腎損傷，隨著病情嚴重程度的加重，患者血清學指標升高。因此在MM 腎損傷診斷中，建議采用四項血清學指標聯(lián)合檢測。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突