孫凌宇 嚴(yán) 翊 陳 靜

（北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)應(yīng)激適應(yīng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100084）

Kisspeptin 是Kiss1 基因編碼的產(chǎn)物，在大腦（丘腦、杏仁核）［10-12］、肝臟［13-14］、睪丸［14-16］、卵巢［17-18］、胎兒腎上腺［19］、心臟［20］、脂肪［14，20-21］和胎盤［22］等多種器官中廣泛存在，在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)［23］、攝食行為［24］、晝夜節(jié)律［25］和心臟功能［25］等方面發(fā)揮著重要作用。表達(dá)在下丘腦區(qū)域的Kiss1 神經(jīng)元有2 個(gè)不同的亞群，即弓狀核（arcuate nucleus， Arc）Kiss1神經(jīng)元和前腹側(cè)腦室核/室 周 核 （anteroventral periventricular/periventricular preoptic nucleus，AVPV/PeN）Kiss1神經(jīng)元［26］。之前的研究大多針對(duì)中樞Kisspeptin在維持生殖功能和性腺發(fā)育中的作用，然而生殖功能的異常通常伴隨代謝的改變，并且代謝的異常也會(huì)引起生殖功能紊亂，代謝活動(dòng)與生殖功能緊密相關(guān)，涉及多個(gè)生理過(guò)程。已有多項(xiàng)研究表明，中樞Kisspeptin 信號(hào)不僅參與整個(gè)發(fā)育過(guò)程中生殖功能的調(diào)控，在能量代謝調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮著重要作用［27］。Kisspeptin 可以通過(guò)整合外周的信號(hào)因子、激素信號(hào)和中樞的神經(jīng)遞質(zhì)等信息，影響機(jī)體的能量代謝平衡。本文將重點(diǎn)對(duì)下丘腦Kisspeptin 在調(diào)控機(jī)體能量平衡中的作用進(jìn)行總結(jié)和歸納，為探究機(jī)體維持能量穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制提供新的線索，為更好地防治相關(guān)代謝性疾病提供更多理論依據(jù)。

1 中樞Kisspeptin在生殖調(diào)控中的作用

繁殖行為是確保物種存續(xù)的基礎(chǔ)，這一功能受到下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸的調(diào)控。在HPG軸內(nèi)， 下丘腦中的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH） 能夠刺激垂體分泌促性腺激素來(lái)維持內(nèi)分泌軸的功能［28］，其中最重要的促性腺激素是黃體生成素（luteinising hormone， LH） 和 促 卵 泡 激 素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH），促性腺激素水平升高是青春期啟動(dòng)的關(guān)鍵［28］。下丘腦中GnRH 神經(jīng)元并不是自主脈沖分泌GnRH，而是響應(yīng)Kiss1 神經(jīng)元的刺激，并分泌GnRH［29］。其中，Kisspeptin是Kiss1神經(jīng)元分泌的，興奮GnRH神經(jīng)元［30-33］的最有效的神經(jīng)肽/神經(jīng)遞質(zhì)，它能夠刺激75%~90%的 GnRH 神經(jīng)元去極化。下丘腦GnRH神經(jīng)元中存在Kisspeptin的受體G蛋白偶聯(lián)受體54（GPR54， 又 稱 Kiss1 受 體 （Kiss1 receptor，Kiss1R）），這是Kisspeptin調(diào)控GnRH分泌的有效信號(hào)途徑［34］。AVPV/PeN 中的Kisspeptin 神經(jīng)元受雌二醇（estradiol，E2）的正調(diào)控，并介導(dǎo)E2對(duì)雌性排卵期前GnRH/LH 激增的正反饋誘導(dǎo)，而Arc Kisspeptin神經(jīng)元刺激GnRH/LH的強(qiáng)直性、搏動(dòng)性釋放，控制性腺性類固醇的合成、配子的發(fā)生以及月經(jīng)周期［35-36］。當(dāng)體內(nèi)的Kiss1R和/或Kiss1基因發(fā)生突變時(shí)，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)青春期延遲、不孕不育及促性腺激素水平下降等現(xiàn)象［37］。

生殖過(guò)程中，機(jī)體需要消耗大量的能量。當(dāng)機(jī)體能量?jī)?chǔ)備不足或能量過(guò)度蓄積時(shí)，均會(huì)影響HPG 軸的功能，進(jìn)而影響生殖行為。Kiss1 神經(jīng)元是連接生殖及能量平衡的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，它是外周代謝性激素（例如瘦素（leptin）、胰島素（insulin））的直接靶標(biāo)［38-39］，能夠整合機(jī)體的代謝信息，進(jìn)而調(diào)控生殖行為。有研究顯示，嚙齒類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物能量?jī)?chǔ)備不足時(shí)，下丘腦Kiss1 基因的表達(dá)受到抑制，LH 的表達(dá)水平下降，最終導(dǎo)致其青春期延遲甚至不孕不育［40-42］。近些年研究發(fā)現(xiàn)，Kiss1神經(jīng)元不僅能夠接收外周代謝信號(hào)的調(diào)控，Kisspeptin本身也可以調(diào)控機(jī)體的能量平衡，Kiss1神經(jīng)元與機(jī)體能量平衡之間存在雙向關(guān)系。由于生殖與Kisspeptin 系統(tǒng)的相互關(guān)系已經(jīng)得到了很好的綜述，本文將特別關(guān)注Kisspeptin 信號(hào)在調(diào)控機(jī)體代謝和能量平衡方面的新作用。

2 中樞Kisspeptin對(duì)機(jī)體能量攝入的調(diào)控

2.1 中樞Kisspeptin對(duì)攝食行為的影響

Kisspeptin 對(duì)攝食行為的抑制作用首先在小鼠身上得以驗(yàn)證。Stengel 等［43］向小鼠腦室注射Kisspeptin發(fā)現(xiàn)，過(guò)夜禁食后再喂養(yǎng)小鼠，4~5 h內(nèi)的進(jìn)餐頻率、總進(jìn)餐時(shí)間和總進(jìn)食量均減少，但注射Kisspeptin 后24 h 的累積食物攝入量與對(duì)照組相比，沒(méi)有顯著性差異，然而，當(dāng)對(duì)非禁食狀態(tài)小鼠進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)時(shí)，同等劑量的Kisspeptin 沒(méi)有對(duì)攝食行為產(chǎn)生影響［43-44］。隨后的研究同樣證明，Kisspeptin 腦室注射使過(guò)夜禁食后再喂養(yǎng)雄性大鼠4~5 h內(nèi)的食物攝入量減少［24］。上述實(shí)驗(yàn)首次揭示了饑餓狀態(tài)下，Kisspeptin 對(duì)小鼠攝食行為具有抑制作用。隨后，Talbi等［44］將上述研究結(jié)論在沙漠跳鼠身上進(jìn)行驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)，Kisspeptin 對(duì)攝食行為的抑制作用僅存在于雌性沙漠跳鼠，而對(duì)雄性沙漠跳鼠無(wú)效。這表明，Kisspeptin 的攝食抑制作用不僅僅取決于機(jī)體的能量狀態(tài)，還與性別有關(guān)，Kisspeptin 是否通過(guò)影響性激素水平調(diào)控機(jī)體能量代謝，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。但是與上述幾個(gè)研究結(jié)果不同的是，Cázarez-Márquez等［45］對(duì)自由進(jìn)食的雄性大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，向腦室注射Kisspeptin，24 h后的累積食物攝入量減少，Dong 等［46］研究顯示，向小鼠腹腔注射Kisspeptin，24 h 后的食物攝入量及進(jìn)食頻率均受到抑制［45-46］。綜上所述，大多數(shù)證據(jù)表明，一次性Kisspeptin 腦室給藥或腹腔注射，均可產(chǎn)生厭食效應(yīng)，但目前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，以及注射Kisspeptin 的時(shí)間、劑量和途徑對(duì)攝食行為的具體影響，結(jié)論還不統(tǒng)一，細(xì)節(jié)仍需進(jìn)一步探索，以期更精準(zhǔn)地揭開(kāi)Kisspeptin 在進(jìn)食調(diào)控中的作用。

除了利用藥理給藥的方式研究Kisspeptin 在進(jìn)食調(diào)控中的作用，多項(xiàng)研究利用轉(zhuǎn)基因小鼠沉默Kisspeptin 信號(hào)，探索其對(duì)小鼠攝食行為的影響。如，Padilla 等［47］向小鼠的Arc 腦區(qū)注射破傷風(fēng)毒素（tetanus toxin，TeTx），以沉默Arc Kiss1 神經(jīng)元。該研究發(fā)現(xiàn)，阻斷Kisspeptin 信號(hào)后，小鼠24 h的累計(jì)攝食量并不受到影響，但攝食行為的晝夜節(jié)律受損，與對(duì)照組相比，Arc Kiss1 神經(jīng)元沉默的小鼠在睡眠期（白天）食物攝入增多，活動(dòng)期（夜間）攝食量減少。在睡眠期內(nèi)小鼠保持清醒并大量進(jìn)食，生物節(jié)律打亂，進(jìn)而導(dǎo)致代謝紊亂，造成體重增加和肥胖。

除針對(duì)配體Kiss1基因進(jìn)行食欲相關(guān)的研究外，一些研究針對(duì)Kiss1R 進(jìn)行研究。以全身Kiss1R 基因敲除（Kiss1R-knockout，Kiss1R-KO）小鼠為模型進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期缺乏Kisspeptin 信號(hào)會(huì)導(dǎo)致小鼠無(wú)論在光照期還是黑暗期，食物攝入均減少［23，48-50］。全身阻斷Kisspeptin 信號(hào)后對(duì)小鼠攝食行為的抑制作用，雖然在結(jié)論上與中樞Kisspeptin藥理給藥對(duì)攝食行為的抑制作用并不一致，但二者在實(shí)質(zhì)上并不沖突。Kiss1R-KO小鼠模型敲除了全身所有組織和細(xì)胞（包括中樞和外周） 中的Kisspeptin 信號(hào)，因此對(duì)攝食行為和能量平衡的影響更加復(fù)雜。不同模型對(duì)攝食的影響不同，可能的原因之一是，Kiss1R-KO小鼠出現(xiàn)脂肪組織過(guò)度蓄積的現(xiàn)象，脂肪的堆積導(dǎo)致血液中瘦素水平上升，瘦素作為一種厭食激素［51］，導(dǎo)致小鼠的食物攝入量減少，這可能是引起中樞Kisspeptin 和全身Kiss1R 信號(hào)引起的表型不一致的原因［49］。今后的研究可針對(duì)特定部位的Kisspeptin 信號(hào)進(jìn)行研究，為代謝性疾病的靶向治療提供更精準(zhǔn)的理論依據(jù)。

研究人員除了在動(dòng)物模型上研究Kisspeptin 對(duì)于食欲的作用，Izzi-Engbeaya 等［52］在人體實(shí)驗(yàn)上也對(duì)Kisspeptin 在食欲方面的作用進(jìn)行研究，他們向隔夜禁食的男性注射Kisspeptin，發(fā)現(xiàn)Kisspeptin可以促進(jìn)胰島素的分泌、調(diào)節(jié)血清代謝物，但并未引起腸道激素、食欲及攝食量上的變化?？紤]到Kisspeptin 代謝作用的性別二態(tài)性，未來(lái)可以考慮對(duì)女性進(jìn)行研究，以評(píng)估Kisspeptin 在人群中是否有調(diào)控?cái)z食的作用。

2.2 中樞Kisspeptin調(diào)控?cái)z食行為的機(jī)制

2.2.1 Kiss1神經(jīng)元通過(guò)興奮POMC神經(jīng)元并抑制AgRP/NPY神經(jīng)元影響能量攝入及代謝

經(jīng)濟(jì)市場(chǎng)的國(guó)際化發(fā)展，對(duì)人才的素質(zhì)提出越來(lái)越高的要求，進(jìn)而導(dǎo)致高校在培養(yǎng)人才方面不斷進(jìn)行探索和變革，目前，英語(yǔ)已經(jīng)成為國(guó)際化人才的必備素質(zhì)之一，其中英語(yǔ)口語(yǔ)更是至關(guān)重要，也正是基于此背景，本文將著重分析高校英語(yǔ)口語(yǔ)測(cè)試的必要性，通過(guò)可行性策略的提出，希望能夠切實(shí)促進(jìn)高校英語(yǔ)口語(yǔ)教育的發(fā)展，提高學(xué)生們的綜合素質(zhì)，具有重要的社會(huì)現(xiàn)實(shí)意義。

中樞Kiss1 神經(jīng)元可作用于多個(gè)與攝食調(diào)控相關(guān)的大腦核團(tuán)，包括Arc、正中視前核（median preoptic nucleus，MnPO）、終紋床核（bed nucleus of stria terminalis， BNST）、 下 丘 腦 室 旁 核（paraventricular nucleus，PVN） 和 外 側(cè) 下 丘 腦（lateral hypothalamus，LH）等［53］。其中，Arc 腦區(qū)表達(dá)多種與攝食相關(guān)的神經(jīng)元，包括使機(jī)體產(chǎn)生厭食效應(yīng)的阿片促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原神經(jīng)元（proopiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元和促進(jìn)機(jī)體食物攝入的神經(jīng)肽-Y 神經(jīng)元/刺豚鼠相關(guān)肽神經(jīng)元（neuropeptide-Y/agouti-related peptide， AgRP/NPY）等［54］。已有研究通過(guò)解剖學(xué)、免疫熒光染色、電生理學(xué)等技術(shù)手段證實(shí)Arc Kiss1 神經(jīng)元與POMC神經(jīng)元及AgRP/NPY神經(jīng)元存在緊密的突觸聯(lián)系［55-57］。Arc Kiss1神經(jīng)元屬于谷氨酸能神經(jīng)元，可以通過(guò)I 型和IV 型代謝性谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptor， mGluRs）mGluR1 和mGluR5 興奮POMC 神經(jīng)元，并通過(guò)mGluR2 和mGluR7 使AgRP/NPY 神經(jīng)元超極化，抑制AgRP/NPY 神經(jīng)元［56，58-60］，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)攝食行為的調(diào)控［61］。有研究顯示，POMC 及AgRP/NPY神經(jīng)元上均表達(dá)Kiss1R［59］。Kisspeptin可以通過(guò)作用于POMC 神經(jīng)元上的Kiss1R，增強(qiáng)鈉鈣交換通道（Na/Ca exchanger，NCX）和非選擇性陽(yáng)離 子 通 道 （transient receptor potential cation channel，TRPC）的活性，直接激活POMC 神經(jīng)元［59-60，62］。但是，Kisspeptin 不能直接激活A(yù)gRP/NPY神經(jīng)元，AgRP/NPY神經(jīng)元中表達(dá)神經(jīng)相關(guān)肽受 體 （RF amide-related peptide receptor，NPFFR1），Kisspeptin 可以通過(guò)抑制NPFFR1 激動(dòng)劑RF 酰 胺 相 關(guān) 肽3 （RFamide-related peptide-3，RFRP-3）的活性，進(jìn)而抑制AgRP/NPY 神經(jīng)元放電，使其處于超極化狀態(tài)［60，63］。Kiss1神經(jīng)元還可以通過(guò)激活投射到AgRP/NPY神經(jīng)元的中間γ氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元（釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)），進(jìn)而抑制AgRP/NPY 神經(jīng)元活性［59］。此外，有研究通過(guò)高頻光刺激，激活A(yù)rc Kiss1神經(jīng)元后發(fā)現(xiàn)，Arc Kiss1 神經(jīng)元可通過(guò)II 型谷氨酸受體mGluR 使AgRP/NPY 神經(jīng)元超極化，抑制其神經(jīng)元活性［56］（圖1）。

綜上所述，Kisspeptin 對(duì)AgRP/NPY 神經(jīng)元的抑制作用及對(duì)POMC 神經(jīng)元的興奮作用可以部分解釋中樞Kisspeptin 具有抑制食欲的作用。另一些研究顯示，POMC神經(jīng)元的激活速度較慢，自激活到通過(guò)α 黑色素細(xì)胞刺激素（α-melanocytestimulating hormone，α-MSH）達(dá)到抑制食欲的作用通常需要24~48 h［64］，而上述Kisspeptin 中樞藥理給藥的實(shí)驗(yàn)研究中，在給藥1 h內(nèi)即觀察到厭食作用。因此，Kisspeptin 的厭食作用可能不完全是通過(guò)POMC 神經(jīng)元的激活介導(dǎo)的，未來(lái)還需要更多的證據(jù)解析中樞Kisspeptin 神經(jīng)元調(diào)控食欲的神經(jīng)機(jī)制。

2.2.2 Arc Kiss1神經(jīng)元通過(guò)投射到PVN調(diào)節(jié)飽足感

有研究證實(shí)PVN 中存在Kiss1 神經(jīng)元的投射［65-66］。雖然PVN 不同亞區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元均可接受來(lái)自Arc Kiss1 神經(jīng)元及AVPV/PeN Kiss1 神經(jīng)元的纖維投射（圖1），但其功能并不一致。PVN 中的神經(jīng)元不表達(dá)Kiss1R［67］，因此其不可被Kisspeptin直接激活，但PVN中的內(nèi)側(cè)小細(xì)胞神經(jīng)元可接收來(lái)自Arc Kiss1 神經(jīng)元釋放的強(qiáng)啡肽原（prodynorphin，PDYN）和vGlut2 的刺激。此外，PVN 腦區(qū)的內(nèi)側(cè)小細(xì)胞神經(jīng)元可被AVPV/PeN Kiss1 神經(jīng)元釋放的GABA 能神經(jīng)遞質(zhì)間接抑制［68］。這些PVN中的小細(xì)胞神經(jīng)元與機(jī)體的食欲調(diào)節(jié)密切相關(guān)［65-67］，但具體的機(jī)制尚未被明確闡釋，有待進(jìn)一步探究。

3 中樞Kisspeptin對(duì)機(jī)體能量消耗的調(diào)控

3.1 下丘腦Kisspeptin與脂肪組織產(chǎn)熱

下丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial nucleus，DMH）內(nèi)的神經(jīng)元表達(dá)多種神經(jīng)肽，包括膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、NPY、可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽（cocaine and amphetamine-regulated transcript，CART） 和瘦素受體（leptin receptor，LepR）等，這些神經(jīng)肽與溫度、體重和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）產(chǎn)熱等密切相關(guān)［69-73］。多項(xiàng)研究證實(shí)，Arc 及AVPV/PeN 腦區(qū)的Kiss1神經(jīng)元，均可投射到DMH［66，74-78］。Arc Kiss1神經(jīng)元投射到DMH后，其軸突末端可釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，激活下游DMH腦區(qū)的LepR和 CART神經(jīng)元等［64］。已有研究證實(shí)，DMH 內(nèi)的LepR 和CART 神經(jīng)元可通過(guò)作用于交感神經(jīng)-BAT 回路來(lái)誘導(dǎo)BAT 產(chǎn)熱［73，79-81］。因此，Arc Kiss1 神經(jīng)元可能通過(guò)對(duì)DMH的直接作用參與調(diào)節(jié)能量消耗，還有待更多數(shù)據(jù)支撐。此外，有研究發(fā)現(xiàn)AVPV/PeN Kiss1 神經(jīng)元與Arc Kiss1 神經(jīng)元的作用機(jī)制不同，其通過(guò)激活中間GABA 能神經(jīng)元，進(jìn)而抑制DMH腦區(qū)內(nèi)LepR 和CART 等的神經(jīng)元，使交感神經(jīng)活性下降，從而限制BAT產(chǎn)熱［78］。

3.2 中樞Kisspeptin與核心體溫調(diào)節(jié)

恒溫哺乳動(dòng)物的核心體溫在一個(gè)狹窄的范圍內(nèi)上下波動(dòng)，對(duì)維持機(jī)體穩(wěn)定和能量平衡至關(guān)重要。下丘腦作為大腦的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域，在核心體溫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一些證據(jù)表明，Kisspeptin信號(hào)有助于機(jī)體體溫的維持。其中，有研究顯示，在大鼠睡眠期（白天）向其腦室中注射Kisspeptin-13蛋白，發(fā)現(xiàn)其體溫在注射Kisspeptin-13后出現(xiàn)急劇上升，并在一段時(shí)間內(nèi)維持較高水平［82］。然而，具體哪個(gè)腦區(qū)的Kiss1 神經(jīng)元發(fā)揮作用以及如何引發(fā)這種體溫調(diào)節(jié)效應(yīng)仍不清楚。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利用表達(dá)TeTx的病毒，沉默雌性小鼠的Arc Kiss1神經(jīng)元可以降低晝夜節(jié)律體溫波動(dòng)的幅度［47］，但文章并未證實(shí)，這一體溫變化是否是由Kisspeptin 信號(hào)通路特異性介導(dǎo)的，還需要更多數(shù)據(jù)支撐。Arc Kiss1 神經(jīng)元為KNDy 神經(jīng)元， 其共表達(dá)Kisspeptin、神經(jīng)激肽B（neurokinin B，NKB）和強(qiáng)啡肽（dynorphin，DYN），其中NKB 可以通過(guò)投射到內(nèi)側(cè)視前區(qū)（preoptic area，POA）的溫度調(diào)節(jié)區(qū)域，影響體溫，并在更年期產(chǎn)生潮熱［83］，沉默Arc Kiss1 神經(jīng)元后，是否通過(guò)這一過(guò)程影響體溫，有待進(jìn)一步探究。

眾所周知，缺乏E2 的絕經(jīng)后婦女可能會(huì)出現(xiàn)潮熱，這種周期性的強(qiáng)烈熱感會(huì)對(duì)她們的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響［84］。而潮熱的產(chǎn)生，一部分原因是機(jī)體核心體溫調(diào)控閾值下降。有研究顯示，口服E2 可使核心體溫調(diào)控的出汗閾值顯著升高，從而改善潮熱，但其機(jī)制尚不明確［85］。Kiss1神經(jīng)元被認(rèn)為在引起潮熱中起關(guān)鍵作用，其可投射到表達(dá)神經(jīng)激肽3 受體（neurokinin-3 receptor，NK3R）的POA 溫度調(diào)節(jié)區(qū)，尤其是正中視前核（median preoptic area，MnPO）腦區(qū)，進(jìn)而調(diào)節(jié)體溫和潮熱。有研究通過(guò)向Arc注射谷氨酸鈉阻斷Arc Kiss1神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)Arc Kisspeptin 信號(hào)傳導(dǎo)障礙抑制了E2對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響［86］，從而導(dǎo)致機(jī)體核心體溫調(diào)控閾值下降。另研究表明，Arc Kiss1 神經(jīng)元可向AVPV/PeN發(fā)出廣泛的投射，但對(duì)下丘腦腹內(nèi)側(cè)視前區(qū)（ventromedial preoptic area，VMPO） 和MnPO 中的溫度敏感神經(jīng)元的輸入非常有限。相反，AVPV/PeN Kiss1 神經(jīng)元可廣泛投射到POA，包括VMPO 和MnPO 等區(qū)域［78］。因此，Arc Kiss1神經(jīng)元可通過(guò)激活A(yù)VPV/PeN Kiss1 神經(jīng)元間接激活POA 溫敏神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)對(duì)核心體溫的調(diào)節(jié)［60，68］。但Kiss1神經(jīng)元參與體溫調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路及具體機(jī)制，仍需進(jìn)一步探索。

3.3 中樞Kisspeptin在調(diào)節(jié)身體活動(dòng)中的作用

身體活動(dòng)量的改變，影響機(jī)體的能量狀態(tài)。有研究觀察到，沉默Arc Kiss1 神經(jīng)元影響雌性小鼠24 h 的活動(dòng)量和睡眠時(shí)間。在活躍期，沉默Arc Kiss1 神經(jīng)元的小鼠與對(duì)照組小鼠相比，身體活動(dòng)減少，睡眠時(shí)間增加；而在非活躍期，沉默Arc Kiss1神經(jīng)元的小鼠睡眠時(shí)間減少［47］。另外一些研究顯示，Arc Kiss1 神經(jīng)元表達(dá)缺失的嚙齒類動(dòng)物在自由進(jìn)入的跑輪上活動(dòng)較少［87-89］，體力活動(dòng)水平顯著下降。并且，有研究顯示Arc Kiss1 神經(jīng)元通過(guò)投射到視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN） 的 下 丘 腦 亞 室 旁 核 （subventricular paraventricular nucleus of the hypothalamus，SPZ）和DMH，調(diào)節(jié)身體活動(dòng)、睡眠和晝夜節(jié)律［90］。

4 外周代謝信號(hào)對(duì)中樞Kisspeptin系統(tǒng)的影響

下丘腦Kisspeptin 信號(hào)通路對(duì)機(jī)體能量狀態(tài)的改變非常敏感［91］。能量失衡會(huì)刺激脂肪組織釋放瘦素、脂聯(lián)素（adiponectin），刺激胰腺釋放胰島素，刺激胃腸釋放胃饑餓素（ghrelin）、腸促胰酶肽，并刺激性腺分泌雄激素、雌激素、皮質(zhì)醇/皮質(zhì)酮、生長(zhǎng)素釋放肽、甲狀腺激素等，這些外周代謝因子可以通過(guò)直接刺激下丘腦Kiss1神經(jīng)元（表1），也可通過(guò)刺激下丘腦其他含有代謝信號(hào)受體的谷氨酸能神經(jīng)元、GABA 能神經(jīng)元、RFRP-3、AgRP/NPY 和POMC/CART 神經(jīng)元間接與Kiss1 神經(jīng)元產(chǎn)生交互作用，改變神經(jīng)元興奮性，調(diào)節(jié)食欲［9，91-92］、生 殖 發(fā) 育［91，93］等 功 能。下 丘 腦Kisspeptin 信號(hào)通路已成為改善生殖功能、治療能量平衡障礙的潛在靶點(diǎn)。

Table 1 Effect of different metabolic hormones and neuropeptides on the expression of hypothalamic Kisspeptin in different animal models表1 不同代謝激素和神經(jīng)肽對(duì)不同動(dòng)物模型下丘腦Kisspeptin表達(dá)的影響

4.1 脂聯(lián)素對(duì)Kiss1神經(jīng)元的調(diào)控

脂聯(lián)素通過(guò)作用于兩種脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2［94-95］發(fā) 揮 其 生 物 學(xué) 作 用。AdipoR1 和AdipoR2在大腦多個(gè)腦區(qū)都有表達(dá)［96-97］，脂聯(lián)素與其受體特異性結(jié)合后可激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），隨后活化的AMPK 可通過(guò)促進(jìn)脂肪酸氧化，并刺激葡萄糖攝取來(lái)促進(jìn)能量的消耗［94-95］。有研究分析了脂聯(lián)素對(duì)下丘腦Kiss1神經(jīng)元的影響，該研究使用在體腦室注射及體外下丘腦神經(jīng)元（GT1-7細(xì)胞）離體培養(yǎng)兩種形式，證實(shí)脂聯(lián)素以及AMPK 的激活劑能夠降低體外和體內(nèi)Kiss1 mRNA的表達(dá)水平，而AMPK的抑制劑則導(dǎo)致Kiss1 mRNA在體外和體內(nèi)的表達(dá)增加［98］。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明能量代謝的改變，影響脂聯(lián)素的含量，脂聯(lián)素進(jìn)而通過(guò)改變Kiss1神經(jīng)元的活動(dòng)，影響生殖。

4.2 瘦素對(duì)Kiss1神經(jīng)元的調(diào)控

瘦素由脂肪組織分泌，具有廣泛的生物學(xué)功能，是維持能量平衡和體重［9］所必需的。下丘腦內(nèi)多個(gè)腦區(qū)表達(dá)LepR，其通過(guò)響應(yīng)瘦素的刺激，調(diào)節(jié)能量代謝［99-100］。研究顯示，下丘腦部分神經(jīng)元既表達(dá)LepR，又分泌Kisspeptin［101］。

在營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下，瘦素含量較低，導(dǎo)致下丘腦Kiss1 神經(jīng)元mRNA 轉(zhuǎn)錄水平降低［102-104］，而外源注射瘦素可大大促進(jìn)下丘腦Kiss1 神經(jīng)元mRNA 轉(zhuǎn)錄水平。有研究顯示，高達(dá)40%的Arc Kiss1 神經(jīng)元中表達(dá)了LepR［101］，這表明瘦素直接作用于Kiss1神經(jīng)元，與瘦素缺乏有關(guān)的生殖及代謝障礙，可能是由Kiss1 神經(jīng)元介導(dǎo)的。此外，LepR在下丘腦多個(gè)區(qū)域大量表達(dá)［105］，并且表達(dá)在GABA、NPY、AgRP、POMC 等多個(gè)神經(jīng)元上，而這些神經(jīng)元可間接影響Kiss1神經(jīng)元的活性，因此，瘦素與Kiss1神經(jīng)元關(guān)系緊密，共同調(diào)節(jié)多種功能。目前關(guān)于瘦素-下丘腦Kiss1神經(jīng)通路在調(diào)控生殖方面的研究較多，而瘦素在能量代謝調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，Kiss1 神經(jīng)元在能量代謝調(diào)控中也應(yīng)發(fā)揮重要的作用，但相關(guān)研究較為匱乏，未來(lái)可針對(duì)瘦素-下丘腦Kiss1神經(jīng)通路在代謝調(diào)節(jié)方面的作用進(jìn)行深入探索。

4.3 胰島素對(duì)Kiss1神經(jīng)元的調(diào)控

胰島素是一種由胰腺β 細(xì)胞分泌的代謝性激素，除了調(diào)節(jié)糖代謝外，胰島素也可通過(guò)對(duì)中樞的作用調(diào)節(jié)生殖功能［106］。胰島素受體（insulin receptor，IR） 在Arc Kiss1 神經(jīng)元上大量表達(dá)，Kiss1神經(jīng)元中IR基因的特異性缺失延遲了小鼠青春期的開(kāi)始，不過(guò)，其成年期的生殖能力是正常的［107］。這些結(jié)果表明，Kiss1神經(jīng)元中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于生殖軸的青春期啟動(dòng)至關(guān)重要，但其并非導(dǎo)致成年期性成熟的關(guān)鍵因素。目前的研究局限于胰島素對(duì)Kiss1神經(jīng)元生殖調(diào)控作用的影響，而胰島素對(duì)Kiss1神經(jīng)元調(diào)控機(jī)體糖代謝方面的影響鮮有研究，是未來(lái)亟待探究的新領(lǐng)域。

4.4 胃饑餓素對(duì)Kiss1神經(jīng)元的調(diào)控

胃饑餓素的受體是生長(zhǎng)激素促分泌激素受體（growth hormone secretagogue receptor， GHSR），在Kiss1 神經(jīng)元中有一定量的表達(dá)。當(dāng)機(jī)體處于能量缺乏狀態(tài)或外源性給予胃饑餓素時(shí)，使機(jī)體內(nèi)胃饑餓素含量增加，進(jìn)而導(dǎo)致下丘腦Kiss1 mRNA轉(zhuǎn)錄水平降低［108］。Frazao 等［109］研究證實(shí)，E2 在Kiss1 神經(jīng)元響應(yīng)胃饑餓素調(diào)控中具有重要作用。當(dāng)機(jī)體內(nèi)E2 水平升高后，可刺激下丘腦Arc 腦區(qū)大量表達(dá)GHSR，此時(shí)可接受胃饑餓素刺激的Kiss1神經(jīng)元數(shù)量大幅增加，Kiss1神經(jīng)元受到胃饑餓素刺激后，其轉(zhuǎn)錄水平大幅降低，生物活性受到抑制，對(duì)生殖及代謝控制產(chǎn)生負(fù)面影響。

5 總結(jié)與展望

Kisspeptin 及其在青春期發(fā)育和生殖中的關(guān)鍵作用被發(fā)現(xiàn)后不久，它在調(diào)節(jié)代謝功能方面的作用也逐漸被挖掘。Kiss1 神經(jīng)元在調(diào)控機(jī)體能量代謝中的作用，涉及多個(gè)腦部核團(tuán)、神經(jīng)環(huán)路，其分子機(jī)制十分復(fù)雜。本文綜述了下丘腦Kiss1 神經(jīng)元參與代謝調(diào)控過(guò)程的最新研究進(jìn)展（圖2）。首先，中樞Kiss1神經(jīng)元參與食欲的調(diào)節(jié)。Kiss1神經(jīng)元可以釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并通過(guò)調(diào)控POMC 和AgRP/NPY 神經(jīng)元的活性，限制機(jī)體的食物攝入量。此外，Arc Kiss1 神經(jīng)元也可以通過(guò)投射到PVN 腦區(qū)的神經(jīng)元來(lái)傳遞飽足感。其次，中樞Kiss1 神經(jīng)元影響體溫的調(diào)節(jié)和產(chǎn)熱。Arc Kiss1神經(jīng)元可以投射到與溫度調(diào)節(jié)相關(guān)的POA腦區(qū)，影響核心體溫。Arc Kiss1神經(jīng)元可以通過(guò)釋放興奮性遞質(zhì)到DMH腦區(qū)，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和能量消耗。此外，Arc Kiss1 神經(jīng)元也能影響身體活動(dòng)，進(jìn)而影響晝夜節(jié)律和代謝。最后，Arc Kiss1神經(jīng)元通可以響應(yīng)外周的激素信號(hào)的刺激，如脂聯(lián)素、瘦素、胰島素、胃泌素等，影響機(jī)體的能量代謝。綜上可見(jiàn)，下丘腦Kiss1 神經(jīng)元是影響機(jī)體能量代謝平衡的關(guān)鍵性神經(jīng)元，在預(yù)防和改善代謝性疾病方面有著積極影響和重要研究意義。中樞Kisspeptin 及其受體對(duì)機(jī)體能量代謝調(diào)控的神經(jīng)及分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入探究，鑒于目前治療肥胖的藥物仍然極為有限，深入理解Kiss1神經(jīng)元在肥胖形成過(guò)程中的作用具有重要意義。

Fig.2 Schematic hypothalamus Kiss1 neurons for regulating energy metabolism圖2 下丘腦Kiss1神經(jīng)元調(diào)控能量代謝的示意圖