潘亮，趙華才，王志剛，任偉，孫羿，李森

陜西省人民醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710068

前列腺癌是一種對男性生命健康有著嚴(yán)重威脅的常見惡性腫瘤，在歐美國家男性死亡率中占第三位、發(fā)病率占第一位[1]。雖然國內(nèi)前列腺癌發(fā)病率低于西方國家，然而隨著生活方式的變化、前列腺特異性抗原檢測的增加、壽命延長等因素影響，前列腺癌的發(fā)病率也在不斷提升[2]。盡管近幾年由于前列腺癌發(fā)現(xiàn)及時與盡早干預(yù)，患者預(yù)后得到了顯著改善，然而因?yàn)閲鴥?nèi)醫(yī)療技術(shù)相對落后、前列腺癌早期癥狀不具有特異性等，大部分患者在確診時已經(jīng)處于中晚期，就算在前列腺癌早期就已經(jīng)確診，依然有大多數(shù)患者于根治術(shù)后幾個月就發(fā)展至生化復(fù)發(fā)階段[3]。現(xiàn)在，臨床中沒有一個能夠較為準(zhǔn)確的評估前列腺癌診斷、發(fā)展?fàn)顩r與預(yù)后的相關(guān)標(biāo)志物。諸多文獻(xiàn)顯示，惡性腫瘤同炎癥息息相關(guān)，慢性炎癥通常會造成細(xì)胞于分子水平方面發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)腫瘤[4-6]。全身炎癥反應(yīng)可使循環(huán)血白細(xì)胞出現(xiàn)變化，相關(guān)文獻(xiàn)顯示，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)能夠有效反映機(jī)體炎癥變化[7]。近幾年，相關(guān)文獻(xiàn)指出，NLR 能夠準(zhǔn)確評估人體抗腫瘤免疫同腫瘤炎癥反應(yīng)間的關(guān)系，同諸多惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)[8]。基于此，本研究旨在探討前列腺癌根治術(shù)前NLR、LMR 水平變化及其對預(yù)后的評估價值，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年1 月至2020年12月在陜西省人民醫(yī)院泌尿外科行前列腺癌根治術(shù)的124例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且通過病理學(xué)確診；(2)符合手術(shù)指征，且均進(jìn)行前列腺癌根治術(shù)；(3)臨床資料完整；(4)年齡＞55歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液系統(tǒng)疾??；(2)有化療、放療、內(nèi)分泌治療史；(3)確診前有重大感染或外傷者；(4)合并休克、急性感染性、其他腫瘤、器官衰竭等疾病?；颊吣挲g56～87 歲，平均(68.26±10.43)歲；體質(zhì)量指數(shù)19.25～25.30 kg/m2，平均(22.75±2.83)kg/m2；NLR 1.19～62.11，平均(4.71±1.27)；LMR 0.89～39.08，平均(2.83±0.52)；Gleason 評分不足8 分57 例、≥8 分67 例；TNM Ⅱ期51例、Ⅲ～Ⅳ期73 例；術(shù)前前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)1.32～55.0 ng/mL，平均(35.26±9.39) ng/mL；合并高血壓48 例、糖尿病32 例、飲酒史39例、吸煙史79例。

1.2 研究方法 (1)一般資料收集：所有患者均通過病歷收集年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、飲酒史、吸煙史、TNM 分期、Gleason 評分、術(shù)前PSA、術(shù)后切緣等。(2)NLR、LMR 計算：術(shù)前，所有患者于空腹?fàn)顟B(tài)下采集2 mL空腹靜脈血，使用乙二胺四乙酸二鉀進(jìn)行抗凝，并于30 min內(nèi)使用深圳邁瑞公司生產(chǎn)的全自動血液分析儀BC-6800 Plus檢測中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，然后計算NLR、LMR。(3)隨訪：術(shù)后所有患者均隨訪2 年，每3 個月進(jìn)行1 次隨訪，隨訪終點(diǎn)是患者死亡時間或最近一次隨訪時間。無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)指的是患者術(shù)后到出現(xiàn)生化轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的時間段。(4)分組：以NLR、LMR 均數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，分為高NLR 值組(＞4.77，62 例)、低NLR值組(≤4.77，62例)、高LMR值組(＞2.83，62例)、低LMR值組(≤2.83，62例)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料以例表示，選擇單因素與多因素COX 風(fēng)險比例模型分析預(yù)后指標(biāo)，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，分析NLR、LMR 對前列腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值。均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前列腺癌患者術(shù)后RFS 影響因素的單因素COX 風(fēng)險比例模型分析 經(jīng)Cox 風(fēng)險比例模型分析結(jié)果顯示，年齡≥75 歲、合并高血壓、有飲酒史、TNMⅢ～Ⅳ期、Gleason 評分≥8 分、術(shù)前PSA、術(shù)后切緣、NLR＞4.77、LMR＜2.83 均為術(shù)后RFS 的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)，見表1。

表1 前列腺癌患者術(shù)后RFS 影響因素的單因素COX 風(fēng)險比例模型分析Table 1 Univariate COX proportional risk model analysis of factors affecting postoperative RFS in patients with prostate cancer

2.2 前列腺癌患者術(shù)后RFS 影響因素的多因素COX 風(fēng)險比例模型分析 多因素COX 風(fēng)險比例模型分析顯示，年齡≥75歲、合并高血壓、有飲酒史、TNMⅢ～Ⅳ期、術(shù)前PSA、術(shù)后切緣、NLR＞4.77、LMR＜2.83為術(shù)后RFS的獨(dú)立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 前列腺癌患者術(shù)后RFS 影響因素的多因素COX 風(fēng)險比例模型分析Table 2 Multivariate COX risk proportional model analysis of factors affecting postoperative RFS in patients with prostate cancer

2.3 高NLR組、低NL R組與高LMR組、低LMR組與RFS的關(guān)系 高NLR組及低LMR組患者的RFS明顯低于低NLR組與高LMR組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見圖1、圖2。

圖1 術(shù)前NLR與前列腺癌根治術(shù)后RFS的關(guān)系Figure 1 Relationship between preoperative NLR and RFS after radical resection of prostate cancer

圖2 術(shù)前LMR與前列腺癌根治術(shù)后RFS的關(guān)系Figure 2 Relationship between preoperative LMR and RFS after radical resection of prostate cancer.

3 討論

腫瘤相關(guān)炎癥，即全身與(或)局部炎癥，是腫瘤遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移的重要因素，遷移至局部的炎癥細(xì)胞會分泌活性氮及活性氧，進(jìn)而造成上皮細(xì)胞正常DNA發(fā)生突變[10]。現(xiàn)在，腫瘤生物學(xué)已經(jīng)由“以癌細(xì)胞為中心”逐漸轉(zhuǎn)變成更具包容性的觀念，把癌細(xì)胞放于由炎癥免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞、成纖維細(xì)胞構(gòu)成的基質(zhì)細(xì)胞體系中，上述這些細(xì)胞一起組成腫瘤微環(huán)境。不管是處于慢性炎癥中，還是腫瘤導(dǎo)致的炎癥，對腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成，特別是腫瘤與基質(zhì)細(xì)胞的可塑性均有重大影響，且能夠加快腫瘤生長、血管生成、侵襲與轉(zhuǎn)移的介質(zhì)及細(xì)胞因子。諸多如中性粒細(xì)胞、血小板淋巴細(xì)胞、急性時相蛋白、白細(xì)胞等全身炎癥標(biāo)志物，已經(jīng)被證實(shí)在惡性腫瘤的治療反應(yīng)及預(yù)后評估中具有重要作用[11]。

中性粒細(xì)胞與血小板能合成促血管生成因子，包括彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子等，這些因子均會參加腫瘤發(fā)展[12]。單核細(xì)胞為人體中較為重要的殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，會分化成腫瘤微環(huán)境內(nèi)的腫瘤巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤增生及復(fù)發(fā)，加快腫瘤組織血管生成，進(jìn)而使腫瘤血行轉(zhuǎn)移與增殖加速[13]。因?yàn)榱馨图?xì)胞為人體抗腫瘤免疫的重要成員，會抑制人體中惡性細(xì)胞增殖，組成免疫屏障，淋巴細(xì)胞表達(dá)降低提示人體抗腫瘤能力衰退，從而干擾患者預(yù)后。此外，腫瘤可以加快機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)，且在加重期間，會使腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、增殖。

NLR、LMR 屬于全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，無需特殊程序就能獲得。相關(guān)文獻(xiàn)表明，NLR、LMR 在評估惡性腫瘤預(yù)后方面，有一定價值，其中NLR 于前列腺癌篩查中具有重要意義[14-15]。還有文獻(xiàn)顯示，術(shù)前NLR升高為小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，且NLR 同小細(xì)胞肺癌的治療方案也有一定關(guān)系[16]。NLR 同彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后也具有一定相關(guān)性，為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者術(shù)后預(yù)后評估的簡便的標(biāo)志物之一[17]。Hutterer 等[18]的文獻(xiàn)顯示，把LMR同食管鱗狀細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌的術(shù)后總生存率進(jìn)行分析，提示LMR 是術(shù)后總生存率的預(yù)后重要指標(biāo)。本次研究結(jié)果顯示，NLR、LMR 都與前列腺癌患者的RFS有關(guān)。

盡管治療前高NLR、低LMR 水平為前列腺癌患者預(yù)后的影響因素，然而NLR、LMR 于腫瘤中的作用機(jī)制還不明確，這可能是因?yàn)椋?1)前列腺癌屬于消耗性的慢性疾病，長時間的惡性消耗會導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，造血功能下降，進(jìn)而引發(fā)血常規(guī)參數(shù)改變；(2)腫瘤會產(chǎn)生細(xì)胞因子，同時分泌腫瘤降解產(chǎn)物，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身炎癥，進(jìn)一步使NLR水平提升、LMR水平降低，但是具體的機(jī)制還要進(jìn)一步探索。

綜上所述，治療前LMR能夠作為前列腺癌患者預(yù)后評估的指標(biāo)，治療前高NLR、低LMR水平的前列腺癌患者的預(yù)后較差。