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新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護室，烏魯木齊 830000

肺結核是由結核分枝桿菌（MTB）作為氣溶膠侵入宿主肺，感染并破壞肺組織而起病的一種慢性呼吸道疾病。MTB 被吸入肺部后可造成肺部結核菌感染，潛伏性結核感染的癥狀輕微，在免疫系統(tǒng)健康的人群中，機體通過自身免疫機制包繞結核分枝桿菌，形成結核結節(jié)來限制結核分枝桿菌的感染；如果感染者的免疫功能處于不健全狀態(tài)，結核分枝桿菌會變得異?；钴S，從而轉變?yōu)榫哂袀魅拘缘幕顒有越Y核病。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明免疫系統(tǒng)對肺結核的發(fā)生發(fā)展具有重要影響，特別是以T淋巴細胞為代表的免疫細胞在肺結核免疫反應中發(fā)揮重要作用［1］。目前普遍認為，在循環(huán)池中輔助性T 淋巴細胞1（Th1）減少和Th2增加引起的肺結核患者Th1/Th2 失衡是肺結核發(fā)病的重要機制［2］。當MTB 感染人體后，巨噬細胞分泌白細胞介素12（IL-12）及IL-18 等細胞因子，刺激Th1 型細胞分泌γ干擾素（IFN-γ），而IFN-γ 反過來刺激巨噬細胞對MTB的吞噬作用。而Th1型細胞功能抑制可導致免疫耐受，造成機體對抗MTB 的能力減弱［3］。T 淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）是一種新的免疫檢查點分子，主要表達在活化的Th1、Th17等免疫細胞表面，與天然型配體半乳糖凝集素9（Gal-9）結合參與適應性免疫調(diào)節(jié)，但具體機制尚未明確。有研究表明，TIM-3 在肺結核感染時表達上調(diào)，這可能是機體為了抑制過度免疫反應而采取的一種自我保護機制，但抑制免疫反應又可能增加感染的風險，這也成為肺結核免疫逃逸的重要機制［4］。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，抑制TIM-3 表達可以增強機體對MTB的免疫反應，從而提高治療效果［5］。然而，TIM-3在肺結核免疫反應中的作用機制復雜，尚未被完全證實?，F(xiàn)就TIM-3 在肺結核適應性免疫反應和固有天然性免疫反應中的作用機制進行綜述，以期為治療肺結核提供新的思路。

1 TIM-3在肺結核適應性免疫反應中的作用機制

1.1 調(diào)控效應T 淋巴細胞 效應T 淋巴細胞功能耗竭在肺結核發(fā)病機制中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在結核性胸腔積液中分離的T 淋巴細胞中，TIM-3 mRNA 表達與T 淋巴細胞功能障礙和疾病致病事件相關［6］。在活動性肺結核患者中，表達TIM-3 的CD4+和CD8+T 淋巴細胞數(shù)量增加，表現(xiàn)出記憶表型和更強的效應功能，能夠限制巨噬細胞中結核分枝桿菌的復制。但在肺結核感染后期，CD4+和CD8+T淋巴細胞的比值降低，TIM-3、程序性死亡受體1（PD-1）等表達升高，導致肺結核患者的免疫功能發(fā)生紊亂［7］。SADA-OVALLE 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在TIM-3阻斷抗體下，IL-6、IFN-γ 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達增加，IL-10 表達減少；而在PD-1 阻斷抗體下，檢測到高TNF-α 及低IL-10，但沒有高IL-6 和IFN-γ的產(chǎn)生。JAYARAMAN 等［9］研究表明，TIM-3 在抗MTB 免疫應答中發(fā)揮關鍵作用，表達TIM-3 的T 淋巴細胞在慢性感染期間積累，共表達包括PD-1在內(nèi)的其他抑制性受體，導致肺結核患者T 淋巴細胞耗竭。此外，表達TIM-3 的CD8+T 淋巴細胞也減少了對MTB抗原刺激的細胞毒性和增殖［10］。TIM-3/Gal-9軸失活可降低機體對Th1 細胞的免疫抑制作用，增加炎癥因子如IFN-γ、TNF-α和IL-22的水平，增強機體對結核病的抵抗力［11］。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)阻斷TIM-3/Gal-9 通路，可增加IFN-γ 等細胞因子的表達，恢復T淋巴細胞功能，有效提高結核小鼠免疫水平，抑制結核的進展［12］。因此，TIM-3 在機體抵抗免疫反應過程中扮演著重要角色，阻斷TIM-3通路能夠恢復T 淋巴細胞功能，增強機體對結核病的免疫力。

1.2 調(diào)控調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞（Treg）/Th17 在許多疾病中，Treg 通過抑制CD4+或CD8+T 淋巴細胞的效應功能來調(diào)節(jié)免疫反應。有研究表明，肺結核患者的肺泡腔中富含CD4+Treg細胞［13］。然而，當效應細胞存在時，外周血來源的Treg 細胞會降低肺泡和單核細胞來源的巨噬細胞限制MTB 生長的能力，提示Treg 細胞破壞了人類結核病的抗結核免疫。此外，Treg細胞還可以通過消耗細胞因子如IL-2來抑制效應T 淋巴細胞的功能［14］。與Treg 細胞相反，Th17 細胞則是一種免疫激活細胞，有助于炎癥的誘導和擴散。在肺結核中，Treg 細胞的增加和Th17 細胞的減少會導致免疫抑制，從而使得MTB 更容易在宿主體內(nèi)繁殖和擴散。MOORMAN 等［15］研究表明，上調(diào)CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞中的TIM-3 與Treg 的增殖及免疫抑制功能相關，阻斷TIM-3/Gal-9通路可導致Treg 細胞體外抑制活性顯著降低；而TIM-3 似乎可以抑制Th17細胞的激活和細胞因子分泌。T淋巴細胞依賴性免疫反應是一把雙刃劍，在清除細菌感染的同時也可能造成有害的組織損傷。因此，MTB與宿主相互作用期間通過TIM-3 途徑精細調(diào)節(jié)Treg和Th17細胞的平衡，可以有效控制肺結核的發(fā)展和傳播。此外，阻斷TIM-3/Gal-9通路也可能成為治療肺結核的一種新策略。

1.3 調(diào)控黏附蛋白樣（MAIT）細胞 MAIT 細胞是一種先天性T 淋巴細胞，對于控制微生物感染具有重要作用，其作用途徑通過產(chǎn)生多種效應分子來實現(xiàn)［16］。研究表明，MAIT細胞可以防止小鼠膿腫分枝桿菌感染，并有效抑制巨噬細胞中牛分枝桿菌卡介苗的生長［17］。JIANG 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，結核性胸腔積液中的MAIT 細胞能夠產(chǎn)生更多的IFN-γ 和IL-17 細胞因子以及細胞毒性效應顆粒酶B，有助于MAIT 細胞識別和殺死MTB，并且在肺結核感染早期就能夠快速響應。目前，MAIT細胞已被認為是結核病疫苗接種和宿主導向治療的潛在靶標，然而尚不清楚人類MAIT 細胞在結核病感染部位是否具有不同的表型及其對MTB 抗原的免疫應答［19］。近期一項研究在結核性胸腔積液中發(fā)現(xiàn)了TIM-3+CD69+CD103+及CD39+CD69+CD103+組織駐留MAIT 細胞亞群，而TIM-3+CD69+CD103+組織駐留 MAIT 細胞比CD39+CD69+CD103+組織駐留MAIT 細胞更容易產(chǎn)生IFN-γ 和顆粒酶B，提示TIM-3+CD69+CD103+組織駐留MAIT 細胞在對抗結核菌等病原體時可能更有效［20］。因此，TIM-3 可能是一個潛在的靶標，可以通過調(diào)節(jié)其在MAIT 細胞中的表達來增強對MTB 的免疫應答。然而，多項研究報告了MTB 感染期間循環(huán)MAIT 細胞的減少，并且隨著疾病加重而更加明顯，同時伴隨著抑制性PD-1 分子的共表達［21］。因此，TIM-3 在感染后期是否抑制MAIT 細胞功能有待進一步研究。

2 TIM-3 在肺結核固有天然性免疫反應中的作用機制

2.1 調(diào)控單核細胞、巨噬細胞 單核細胞和巨噬細胞是MTB的主要靶標，兩種細胞控制MTB的先天能力決定了感染的早期進展。單核細胞可以分化成為M1或M2巨噬細胞，分別具有促炎或抗炎功能表型，M1 巨噬細胞被認為是共同宿主對細胞內(nèi)細菌反應的一部分，并參與MTB 的殺傷，而M2 巨噬細胞與組織修復和免疫耐受有關［22］。一些研究表明，活動性肺結核患者存在M1/M2 極化并參與肺結核致病過程，即向M2 巨噬細胞方向分化，而M1 巨噬細胞則處于劣勢［23］。在體外，來自MTB 的重組結核桿菌DnaK 誘導M1巨噬細胞成為表達精氨酸酶1（Arg-1）和IL-10 的M2 巨噬細胞，可能會抑制宿主免疫［24］。單核細胞的極化狀態(tài)對于維持結核病患者的平衡炎癥反應可能很重要，但存在這種極化現(xiàn)象的原因仍不清楚。在一項關于結腸癌的研究中，JIANG 等［25］發(fā)現(xiàn)TIM-3 可以通過其細胞內(nèi)尾部的殘基與信號傳導轉錄激活因子1（STAT1）結合，抑制STAT1/miR-155/SOCS1 信號軸，增強巨噬細胞向M2 方向的極化。而在活動性肺結核患者中發(fā)現(xiàn)，TIM-3/Gal-9信號通路參與肺結核病因學過程，且與M1 型和M2 型巨噬細胞特征因子誘導型一氧化氮合成酶和Arg-1存在顯著相關性［26］。由上可見，TIM-3 參與了肺結核患者巨噬細胞M1/M2 極化過程，可能會促進M2型巨噬細胞的形成，從而抑制宿主免疫，增加結核桿菌的存活和繁殖。因此，TIM-3 可能是肺結核的潛在治療靶點，可以通過抑制TIM-3 信號通路來促進M1 型巨噬細胞的形成，增強宿主免疫反應，從而對抗結核桿菌的感染。

2.2 調(diào)控自然殺傷（NK）細胞 NK 細胞是天然免疫系統(tǒng)的關鍵效應細胞，可通過分泌IFN-γ 增加巨噬細胞對MTB的細胞毒性，并可導致MTB感染的單核細胞直接裂解［27］。IFN-γ 被認為是控制MTB 進展的必要因素，其與TNF 協(xié)同激活巨噬細胞并參與MTB 的殺傷。在小鼠MTB 感染模型中，CD4+及CD8+T淋巴細胞產(chǎn)生的IFN-γ及TNF-α 對MTB 感染的免疫控制至關重要［28］。GLEASON等［29］研究發(fā)現(xiàn)，TIM-3 具有免疫增強作用，可增強IL-12 及IL-18 引發(fā)的NK 細胞IFN-γ 的產(chǎn)生；而在腫瘤免疫背景下，TIM-3 對NK 細胞脫顆粒的產(chǎn)生幾乎沒有影響。與此相反，一項關于活動性肺結核的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷TIM-3 通路可以恢復活動性肺結核患者NK 細胞的IFN-γ 分泌、脫顆粒潛能和細胞毒性，提示TIM-3 與活動性肺結核的NK 細胞功能障礙有關［30］。研究者還觀察到，在成功治療后，活動性肺結核患者NK 細胞TIM-3 表達降低，細胞因子分泌能力逐漸恢復，提示NK 細胞TIM-3 的表達與結核病患者的疾病活動性和預后有關。由上可見，TIM-3 在肺結核的免疫控制中發(fā)揮著重要作用。一方面，TIM-3 可以增強IL-12 及IL-18 誘導的NK 細胞產(chǎn)生IFN-γ，從而增強免疫反應；另一方面，TIM-3 的過度表達可能導致NK 細胞功能障礙，影響肺結核的治療效果和預后。因此，TIM-3 可能是肺結核治療和預防的一個重要靶點，阻斷TIM-3通路可能有助于恢復NK 細胞的免疫功能，提高肺結核的治療效果和預后。

綜上所述，TIM-3 可以通過調(diào)控效應T 淋巴細胞、Treg 細胞、Th17 細胞、MAIT 細胞及單核細胞、巨噬細胞、NK 細胞等免疫細胞的活化和功能，在肺結核的適應性免疫反應和固有天然性免疫反應中發(fā)揮作用。通過調(diào)節(jié)TIM-3 的表達和功能，可以控制肺結核的炎癥反應和組織損傷，增強肺結核的清除能力和免疫監(jiān)視能力，從而提高治療效果。但是，TIM-3在肺結核的研究還處于初步階段，TIM-3 在肺結核免疫反應中的作用機制并不明確，例如MTB 如何促進多種免疫細胞中TIM-3的表達上調(diào)、TIM-3通過何種途徑調(diào)控Treg 細胞功能、TIM-3 在感染后期是否抑制MAIT 細胞功能以及TIM-3 與其他免疫檢查點分子的相互作用、探索多種免疫調(diào)節(jié)分子的聯(lián)合治療策略等，需要繼續(xù)深入研究，為臨床治療提供更加精準的方案。