沈依婷 余 躍

頭孢美唑引起的不良反應(yīng)有皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、肝功能異常等，引起血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)鮮有報道[1]。藥物介導(dǎo)的血小板減少起病急驟，伴隨較高出血風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)或處理不及時將給患者帶來生命威脅[2]。本文對1例婦科腹腔鏡手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用頭孢美唑引起的重度血小板減少癥進(jìn)行分析，探討頭孢美唑所致的重度血小板減少癥的特點(diǎn)和防治策略，為臨床藥師對此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考，保障用藥安全。

1 病歷摘要

患者，女，61歲，發(fā)現(xiàn)右附件占位10余年，為求手術(shù)治療，于2022年8月8日收入我院婦科。入院前10年患者體檢發(fā)現(xiàn)右附件占位，定期復(fù)查示右附件占位持續(xù)存在，未治療。2022年8月5日我院門診子宮附件彩色多普勒超聲檢查示右卵巢囊性占位、左側(cè)輸卵管積液，建議手術(shù)，遂入住我院?；颊呋几哐獕?0年，目前替米沙坦規(guī)律口服，血壓控制可，否認(rèn)藥物食物過敏史，家族史無殊。入院體檢：體溫37.3 ℃，心率68次/min，呼吸18次/min，血壓117/75 mm Hg，體重指數(shù)22.8 kg/m2。神志清，心、肺、腹檢查未見異常，雙下肢無水腫。婦科檢查示外陰已婚已產(chǎn)式，陰道暢，宮頸萎縮，光滑，宮體前位，常大，質(zhì)地中，活動可，右附件觸及約6 cm包塊，無壓痛，左附件未及明顯包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC計(jì)數(shù)5.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比66%，Hb 116 g/L，PLT計(jì)數(shù)116×109/L。盆腔磁共振檢查結(jié)果顯示右側(cè)附件區(qū)囊性腫塊，考慮右側(cè)卵巢囊腺瘤或囊腫可能，子宮小肌瘤，盆腔少量積液。肝、膽、胰、脾、腎彩色多普勒超聲檢查示肝小囊腫、右腎小囊腫。入院診斷：右附件占位，卵巢囊腫？左附件占位，輸卵管積液？高血壓。

2 主要治療經(jīng)過

入院第2天（8月9日），行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+雙附件切除術(shù)+盆腔粘連分解術(shù)，手術(shù)經(jīng)過順利，出血約50 mL。術(shù)后診斷：右卵巢囊腫，左輸卵管積液，子宮肌瘤，盆腔粘連。圍手術(shù)期預(yù)防感染予注射用頭孢美唑鈉1 g靜脈滴注，每天兩次。用藥1天后（8月10日），查血常規(guī)：WBC計(jì)數(shù)7.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比76%，PLT計(jì)數(shù)26×109/L，血小板壓積0.03%。查體患者全身無出血點(diǎn)，予密切監(jiān)測，立即復(fù)查血常規(guī)，以排除檢驗(yàn)誤差。當(dāng)日復(fù)查：PLT計(jì)數(shù)34×109/L，血小板壓積0.04%。予重組人血小板生成素注射液1.5萬U皮下注射，每天1次，并請內(nèi)科醫(yī)師與臨床藥師會診。內(nèi)科醫(yī)生會診意見考慮繼發(fā)性血小板減少癥，必要時輸注血小板，完善檢查排除血液疾病?；颊呔芙^相關(guān)檢查。臨床藥師于病房內(nèi)詢問患者相關(guān)血液學(xué)疾病病史，患者否認(rèn)。通過病歷系統(tǒng)調(diào)閱患者近年血常規(guī)檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)無明顯異常，故藥師考慮需首先排除藥物因素。梳理患者用藥情況，藥師懷疑血小板明顯減少與注射用頭孢美唑鈉有關(guān)。臨床藥師認(rèn)同當(dāng)前重組人血小板生成素的治療，并建議停用注射用頭孢美唑鈉，醫(yī)師采納。8月11日復(fù)查：PLT計(jì)數(shù)11×109/L，血小板壓積0.01%，查體患者雙下肢點(diǎn)狀散在出血點(diǎn)，予輸注血小板10 U。8月12日復(fù)查：PLT計(jì)數(shù)32×109/L，血小板壓積0.04%，全身未見新發(fā)出血點(diǎn)。8月12日因患者低熱，予鹽酸莫西沙星片0.4 g口服抗感染，每天1次，服用至8月15日。8月15日復(fù)查：PLT計(jì)數(shù)53×109/L，血小板壓積0.07%，予停用重組人血小板生成素注射液。8月16日復(fù)查：PLT計(jì)數(shù)87×109/L，血小板壓積0.11%，患者無明顯陰道出血，無發(fā)熱、無腹痛腹脹，一般情況好?；颊咭蟪鲈?，囑門診復(fù)查。8月20日門診復(fù)查：PLT計(jì)數(shù)294×109/L，余無異常。

3 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 注射用頭孢美唑致重度血小板減少的相關(guān)性分析

頭孢美唑?yàn)轭^霉素類抗生素，已報道的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少及紅細(xì)胞減少等[3]。通過檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫（截至2022年10月31日），頭孢美唑引起血小板減少的不良反應(yīng)有1例報道。劉紅霞等[4]報道1例7月齡女性患兒，體質(zhì)量8.5 kg，使用頭孢美唑0.5 g靜脈滴注治療，首次輸注結(jié)束后，發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)，PLT計(jì)數(shù)11×109/L，停藥，并予靜注人免疫球蛋白治療，血小板逐漸上升，未再有新發(fā)出血點(diǎn)，3天后PLT計(jì)數(shù)上升至149×109/L。本例患者于婦科腹腔鏡手術(shù)圍手術(shù)期使用頭孢美唑預(yù)防感染，用藥前血小板接近正常，用藥1天后，PLT計(jì)數(shù)急劇下降至26×109/L；停藥1天查PLT計(jì)數(shù)11×109/L；停藥2天后，PLT計(jì)數(shù)上升至26×109/L；停用頭孢美唑鈉7天后，PLT計(jì)數(shù)上升至87×109/L，出院；停藥11天后，查血小板已恢復(fù)正常范圍，住院期間予“輸注血小板、重組人血小板生成素注射液皮下注射”對癥治療。調(diào)閱患者既往血常規(guī)檢查，血小板無殊，且患者出院后來院復(fù)查，PLT計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)，可排除原發(fā)血液系統(tǒng)疾病引起血小板減少。大型手術(shù)患者術(shù)中及術(shù)后大量出血，引起血小板消耗過度，亦可引起血小板減少，然而該患者術(shù)中出血約50 mL，術(shù)后未見明顯出血，排除手術(shù)因素引起血小板減少。另，嚴(yán)重感染也可導(dǎo)致血小板減少，但該例患者感染指標(biāo)尚可，無嚴(yán)重感染指征。分析同期并用藥品，該患者長期規(guī)律服用替米沙坦片，出院后仍持續(xù)服用，未引起血小板減少，不考慮血小板減少由替米沙坦片引起。8月12—15日服用莫西沙星片，亦與血小板減少的發(fā)生無合理時間關(guān)系。查詢注射用頭孢美唑鈉說明書，不良反應(yīng)項(xiàng)提及發(fā)生率＜0.1%的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有紅細(xì)胞減少、血小板減少，且用藥與不良反應(yīng)存在合理的時間關(guān)系。因此，考慮該患者血小板減少由頭孢美唑引起可能性大。根據(jù)《中國成人血小板減少癥急診管理專家共識》[5]，本例患者PLT計(jì)數(shù)最低降至11×109/L，屬于重度血小板減少。

3.2 注射用頭孢美唑鈉致血小板減少的機(jī)制

引起藥源性血小板減少的常見抗菌藥物有利奈唑胺、頭孢曲松、頭孢他啶、萬古霉素等[2]。頭孢美唑?qū)е卵“鍦p少在臨床工作中較為少見，其機(jī)制尚不明確。藥物引起的血小板減少可能是由于藥物具有抗原性，進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生免疫性抗體，通過抗原抗體免疫反應(yīng)，致血小板破損，從而減少血小板數(shù)量[6]。藥物介導(dǎo)的免疫性血小板減少常伴有較高的出血風(fēng)險，藥物誘導(dǎo)的血小板減少通常在停藥后5～7天內(nèi)緩解[2，5]。

3.3 患者重度血小板減少的處理

藥物引起的急性血小板減少發(fā)生時，宜停用一切可疑藥物[5]。因此，藥師在考慮血小板明顯減少與頭孢美唑有關(guān)時，建議臨床醫(yī)師立即停用，這是一切后續(xù)治療的基礎(chǔ)。同時，需監(jiān)測血小板指標(biāo)，密切觀察出血風(fēng)險，及時治療，預(yù)防可能的出血?；颊逷LT計(jì)數(shù)下降至11×109/L時，血小板水平過低，且雙下肢散在出血點(diǎn)，予單次輸注血小板10 U[7]。無輸血不良反應(yīng)發(fā)生。輸注一次血小板后，第二天復(fù)查PLT計(jì)數(shù)升至32×109/L，提示血小板輸注有效。本例患者在血小板減少期間，予重組人血小板生成素治療。血小板生成素是一種刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，從而可升高血小板數(shù)目。重組人血小板生成素與內(nèi)源性血小板生成素具有相似升高血小板作用，僅用于血小板減少及臨床狀態(tài)具有增加出血風(fēng)險的患者，不應(yīng)用于試圖使血小板升至正常數(shù)值的目的。用藥過程中PLT計(jì)數(shù)≥100×109/L或較用藥前升高50×109/L時應(yīng)停止使用[8]，過量使用可導(dǎo)致血小板過度增加而并發(fā)血栓形成。本例患者使用重組人血小板生成素后，PLT計(jì)數(shù)總體呈上升趨勢，治療5天后，PLT計(jì)數(shù)上升至53×109/L，藥師提醒臨床適時停用重組人血小板生成素，并持續(xù)監(jiān)測血常規(guī)，醫(yī)師采納。

綜上，注射用頭孢美唑鈉是臨床常用的抗菌藥物，罕見其引起血小板減少的不良反應(yīng)。因此，在患者血小板數(shù)值下降時，臨床醫(yī)生容易忽視頭孢美唑的影響。而藥源性血小板減少通常表現(xiàn)為短時間內(nèi)血小板數(shù)值的快速減少，并伴隨較高出血風(fēng)險，及時分析、判斷血小板下降與藥物使用的相關(guān)性尤為重要。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)應(yīng)用頭孢美唑過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提醒臨床醫(yī)師監(jiān)測血常規(guī)，如發(fā)現(xiàn)血小板減少，需警惕是否由使用頭孢美唑引起，應(yīng)立刻停用可疑藥物，積極治療。