程曉蕾，毛婷婷，成娟，陳宏，趙秀寧，孫晨薇，馮爽，高秋琳

（天津市人民醫(yī)院，天津 300121）

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎性皮膚病，近年來(lái)隨著人們對(duì)銀屑病臨床與基礎(chǔ)研究的不斷深入，銀屑病不但被認(rèn)為是一種皮膚病，也被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，與腦卒中危險(xiǎn)因素之間存在密切關(guān)系，包括肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常、2 型糖尿病和胰島素抵抗等。研究表明，慢性斑塊狀銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，與腹部肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常、2 型糖尿病、胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝相關(guān)[1]。近年來(lái)研究表明，多種脂肪因子在糖尿病、肥胖、腦卒中、系統(tǒng)性硬化癥和銀屑病[2]等疾病的發(fā)生中扮演一定角色，可能是炎癥性疾病與代謝病疾病合并發(fā)生的一個(gè)紐帶。脂肪因子趨化素（Chemerin）主要由脂肪組織分泌并能促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和肥大[3]，可以通過(guò)與特異性受體結(jié)合促進(jìn)各種免疫細(xì)胞向炎性反應(yīng)部位趨化，從而參與炎性反應(yīng)。視黃醇結(jié)合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種重要的脂肪因子。研究表明，RBP4 與胰島素抵抗、2 型糖尿病和肥胖有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[4]。本研究通過(guò)比較是否合并腦卒中危險(xiǎn)因素銀屑病患者血清Chemerin 和RBP4 水平的差異，并探討其與代謝性指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019 年10 月—2021 年4 月在本院皮膚科就診的銀屑病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①銀屑病診斷符合《中國(guó)銀屑病診療指南（2018 簡(jiǎn)版）》[5]標(biāo)準(zhǔn)；②合并腦卒中危險(xiǎn)因素患者診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組提出的《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南（2014）》標(biāo)準(zhǔn)[6]；③年齡18～75 歲；④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病程≤6 個(gè)月，近2 個(gè)月沒(méi)有系統(tǒng)性抗銀屑病治療；②合并重度感染、懷孕、哺乳期婦女、自身免疫性疾病和其他嚴(yán)重涉及主要臟器的慢性系統(tǒng)性疾病。

收集患者性別、年齡、發(fā)病年齡及病程。銀屑病嚴(yán)重程度評(píng)估采用銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI），0～5 分為輕度銀屑病，6～10 分為中度銀屑病，＞10 分為重度銀屑病。

1.2 方法 所有患者禁食10 h 后采集靜脈血進(jìn)行生化分析。標(biāo)本于離心半徑10 cm，3 000 r/min，離心10 min 后放置在-80 ℃冰箱保存，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的步驟操作測(cè)定血清Chemerin 及RBP4 水平（武漢博士德生物工程有限公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)/方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 秩相關(guān)分析法分析血清Chemerin和RBP4 與代謝性指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入54 例銀屑病患者，平均年齡（44.26±17.76）歲，男性39 例（72.2%），女性15 例（27.8%），PASI 評(píng)分（17.92±14.17）分，其中輕度4 例，中度13 例，重度37 例。按是否合并危險(xiǎn)因素分為2 組。2 組患者性別、年齡和PASI 評(píng)分的分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 是否合并腦卒中危險(xiǎn)因素2 組銀屑病患者的一般資料比較

2.2 銀屑病患者代謝指標(biāo)及PASI 評(píng)分與血清Chemerin、RBP4 的相關(guān)性分析 血清Chemerin 及RBP4 水平均與TC、PG、UA 水平呈正相關(guān)，RBP4 與TG 水平呈正相關(guān)。HDL-C、LDL-C 及PASI 評(píng)分與血清Chemerin、RBP4 水平無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 銀屑病患者血清Chemerin、RBP4 水平與代謝指標(biāo)及PASI 評(píng)分的相關(guān)性分析

2.3 2 組患者代謝指標(biāo)及血清Chemerin、RBP4 水平比較 合并腦卒中危險(xiǎn)因素組PG、TC、TG、LDLC 及血清Chemerin 水平均較單純銀屑病組明顯升高；而2 組HDL-C、UA 及血清RBP4 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 銀屑病是否合并腦卒中危險(xiǎn)因素2 組血清代謝指標(biāo)及血清Chemerin、RBP4 水平比較 （±s）

表3 銀屑病是否合并腦卒中危險(xiǎn)因素2 組血清代謝指標(biāo)及血清Chemerin、RBP4 水平比較 （±s）

RBP4（pg/mL）單純銀屑病組 1.40±0.64 1.30±0.35 2.35±0.49 5.42±0.69 317.18±71.81 21.23± 5.85 16.06± 5.12銀屑病合并腦卒中危險(xiǎn)因素組 1.67±1.02 1.54±0.50 3.04±0.96 7.04±1.22 367.85±83.61 56.08±14.63 38.20±13.64 t 4.584 0.896 4.639 12.084 0.918 5.753 1.013 P 0.037 0.348 0.036 0.001 0.342 0.020 0.319組別 TG（mmol/L）n（例）28 26 TC（mmol/L）4.21±0.65 5.58±1.47 16.29 0.000 HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）PG（mmol/L）UA（μmol/L）Chemerin（pg/mL）

3 討論

銀屑病目前被認(rèn)為是在遺傳和環(huán)境因素共同作用下，由先天性免疫和獲得性免疫共同介導(dǎo)引起炎癥性疾病[7]。一項(xiàng)基于20 個(gè)國(guó)家的流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前銀屑病成人的患病率為0.51%～11.43%，兒童為0.00%～1.37%[8]。近年來(lái)的研究表明，血清脂肪因子對(duì)銀屑病病程的影響，高濃度的血清Chemerin、黏蛋白和抵抗素與病情嚴(yán)重有關(guān)，而在皮損消退過(guò)程中，其濃度會(huì)降低。銀屑病皮損中真皮層的血清Chemerin 表達(dá)較高，而在健康人和銀屑病患者未改變的皮膚中，表皮層的血清Chemerin 表達(dá)較高[9]。共同的遺傳背景、重疊的慢性炎性反應(yīng)過(guò)程、異常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能是銀屑病合并代謝性疾病的基礎(chǔ)。

血清Chemerin 可以通過(guò)與特異性受體結(jié)合促進(jìn)各種免疫細(xì)胞向炎性反應(yīng)部位趨化，從而參與炎性反應(yīng)。研究表明，血清Chemerin 在銀屑病、代謝性疾病、心血管疾病和腫瘤等疾病過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用，但其具體作用機(jī)制尚未明確[10]。在銀屑病的早期階段，血清Chemerin 蛋白質(zhì)在真皮成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中濃度的增加可能是導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞向炎性反應(yīng)部位募集增加的原因[11]。目前研究表明，血清Chemerin 可能參與了銀屑病的病理生理過(guò)程。在銀屑病患者的皮損活檢中發(fā)現(xiàn)血清Chemerin 表達(dá)增加[11-12]。參與銀屑病炎性反應(yīng)發(fā)展的另一個(gè)因素可能是促進(jìn)血管生成[13]。血清Chemerin 促進(jìn)新血管形成的發(fā)現(xiàn)可能表明這種脂肪因子可能在銀屑病中發(fā)揮作用[14]。另一項(xiàng)研究顯示，隨著患者PASI 評(píng)分降低，血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、網(wǎng)織蛋白和血清Chemerin 的水平顯著下降[15]。此外，Nakajima 等[16]證明，尋常型銀屑病患者的血清Chemerin 水平高于其他慢性皮膚病患者和健康志愿者。此外，Lora 等[17]還觀察到，與健康對(duì)照者比較，銀屑病患者的血清Chemerin 和CRP水平升高，用英夫利昔單抗治療2 個(gè)月和12 個(gè)月后，血清Chemerin 和CRP 顯著下降，同時(shí)PASI 評(píng)分也下降。Lachine 等[18]提出了血清Chemerin、CRP 水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，二者作為2 型糖尿病患者早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的標(biāo)志物。因?yàn)檫@2 種疾病均是常見(jiàn)的銀屑病合并癥。因此，需要進(jìn)一步探討血清Chemerin 作為銀屑病早期動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物的潛在機(jī)制。

血清Chemerin 被認(rèn)為是影響脂肪組織中發(fā)生的病理生理過(guò)程的促炎細(xì)胞因子。血清Chemerin 可能與慢性炎性反應(yīng)、肥胖和2 型糖尿病有關(guān)[19]。Bozaoglu等[20]評(píng)估了墨西哥裔美國(guó)人人群的血清Chemerin水平和腦卒中危險(xiǎn)因素參數(shù)，在比較糖尿病和非糖尿病患者的血清Chemerin 水平后，結(jié)果顯示，與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25 kg/m2的患者比較，BMI＞30 kg/m2的非糖尿病但肥胖患者的血清Chemerin 濃度更高，且血清Chemerin 水平與BMI 呈正相關(guān)。

同樣，Weigert 等[22]還證明了血清Chemerin 水平與BMI 以及腰臀比（WHR）指數(shù)呈正相關(guān)。此外，與對(duì)照組比較，肥胖患者的血清Chemerin 水平更高。其他研究小組也證實(shí)了血清Chemerin 與肥胖指數(shù)之間的相關(guān)性[22-24]。

本研究結(jié)果表明，血清Chemerin 水平與患者TC、PG 及UA 水平呈明顯的正相關(guān)，且銀屑病合并腦卒中危險(xiǎn)因素組血清Chemerin 水平明顯高于未合并者。

RBP4 是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種重要的脂肪因子。Yang 等[25]于2005 年首次證明血清RBP4 可導(dǎo)致肥胖和2 型糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗；另有研究表明，血清RBP4 與胰島素抵抗、2 型糖尿病和肥胖有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[26]。一些研究已分析了血清RBP4 水平和流行的腦血管疾病二者之間的關(guān)系。Ingelsson等[27]的1 項(xiàng)研究在507 例老年男性（平均年齡81.7歲）中可用的ELISA 試劑盒來(lái)測(cè)量血清RBP4 水平并觀察到血清RBP4 與腦血管疾病的患病率存在相關(guān)性[風(fēng)險(xiǎn)比（OR），1. 37；95%可信區(qū)間（95%CI）為1.00～1.88]。運(yùn)輸視黃醇的血清RBP4 可能在中風(fēng)發(fā)生或恢復(fù)中發(fā)揮作用。本研究表明，患者血清RBP4與TC、TG、PG 及UA 水平呈明顯正相關(guān)；合并腦卒中危險(xiǎn)因素銀屑病組血清RBP4 水平明顯高于單純銀屑病組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，血清Chemerin 和RBP4 在銀屑病患者疾病過(guò)程中均發(fā)揮作用，與其血清TC、PG 及UA水平均呈正相關(guān)。在銀屑病合并腦卒中危險(xiǎn)因素組患者血清Chemerin 和RBP4 水平均升高。故認(rèn)為臨床早期檢測(cè)血清Chemerin 和RBP4 水平變化并采取針對(duì)性的干預(yù)措施，可能有利于降低銀屑病患者腦卒中危險(xiǎn)因素的發(fā)生率。