夏傲（Xia Ao），李夢(mèng)娟（Li Mengjuan），劉靜遠(yuǎn)（Liu Jingyuan），丁冰潔（Ding Bingjie），周東民（Zhou Dongmin），宋雪雯（Song Xuewen），張文林（Zhang Wenlin），劉柳（Liu Liu），周虎（Zhou Hu）*

1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院血液科，鄭州 450008；

2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，鄭州 450052；

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血小板計(jì)數(shù)減少為主要特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)多樣，無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴(yán)重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血均可發(fā)生［1］，其中顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）是ITP 患者的嚴(yán)重致命并發(fā)癥。有研究表明，在成人ITP患者中，ICH的發(fā)生率約1.5%，在兒童ITP患者中，ICH 的發(fā)生率約為0.5%［2-3］。我們總結(jié)了本中心15 例ITP 伴ICH 患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后，進(jìn)行回顧性分析，希望能為此類患者的治療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 方法

1.1 資料收集

查找2016 年07 月至2022 年09 月到我中心的ITP 患者病例資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：患者明確診斷為原發(fā)性ITP；ICH 發(fā)生前ITP 的診斷已明確；年齡大于12 歲；有聯(lián)系方式且能收集到預(yù)后資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性ITP；以ICH 為ITP 首發(fā)癥狀；無ICH 影像學(xué)資料；兒童患者；無法聯(lián)系的患者。對(duì)符合條件的患者進(jìn)行電話隨訪收集患者臨床特點(diǎn)和預(yù)后資料，對(duì)行顱腦手術(shù)以及死亡的病例單獨(dú)進(jìn)行出血量評(píng)估。所有入組患者均簽署知情同意書。本研究已通過鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院倫理審查（倫理號(hào)：2022-204）。

1.2 患者評(píng)分

我們采用成人原發(fā)免疫性血小板減少診斷與治療中國指南（2020年版）中的評(píng)分表對(duì)患者出血癥狀進(jìn)行評(píng)分［1］。腦出血后神經(jīng)功能預(yù)后采用mRS 評(píng)分。0 分：完全無癥狀；1 分：盡管有癥狀，但無明顯殘疾，能完成所有經(jīng)常從事的工作和活動(dòng)；2分：輕度殘障，不能完成所有的工作和活動(dòng)，但可以處理個(gè)人事務(wù)不需要他人幫助；3 分：中度殘障，需要?jiǎng)e人幫助，到行走不需要幫助；4 分：重度殘疾，離開他人幫助不能行走，不能照顧自己的需要；5 分：嚴(yán)重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護(hù)理；6分：死亡［4］。

2 結(jié)果

2.1 患者發(fā)生ICH時(shí)的資料

我中心共收治1 409例ITP病人，其中有15例符合條件的ICH 患者，ICH 發(fā)生率為1.1%。15 例患者中，男性5 例，女性10 例；ICH 發(fā)生時(shí)年齡在16 歲到73 歲之間，年齡中位數(shù)為43 歲；14 例患者為腦實(shí)質(zhì)出血，1例為硬膜下出血。8例患者以頭痛為首發(fā)癥狀，其中2 例伴有惡心、嘔吐；1 例患者只有惡心、嘔吐癥狀；4 例患者首先出現(xiàn)意識(shí)障礙；2 例患者以一側(cè)肌力下降為主要表現(xiàn)。預(yù)后評(píng)分在0～6 分之間。所有患者均為自發(fā)性出血，發(fā)生ICH 之前均無頭顱外傷史。3 例患者發(fā)生ICH 時(shí)是新診斷ITP、2 例為持續(xù)性ITP、10 例為慢性ITP。有2 例患者ICH 時(shí)血小板值不詳，1 例患者ICH 時(shí)血小板83×109/L，其余12 例患者顱內(nèi)出血ICH 時(shí)血小板值均＜20×109/L，其中11 例＜10×109/L。這15 例患者在本次ICH 發(fā)生前，都曾有過血小板＜5×109/L 的病史。ICH 發(fā)生前患者的出血評(píng)分，9 例≥5 分，6 例＜5 分，所有患者在ICH前用過激素+免疫球蛋白/激素+TPO/激素+免疫球蛋白+TPO方案。

2.2 患者發(fā)生ICH后的資料

ICH 發(fā)生后，12 例采取藥物治療，3 例采取顱腦手術(shù)治療，其中存活10例，死亡5例。死亡都發(fā)生在ICH 1 周內(nèi)，其中4 例患者死亡時(shí)血小板＜10×109/L。存活的10 例患者中，6 例為腦實(shí)質(zhì)出血且在ICH 時(shí)血小板＜10×109/L，這6例患者均在ICH發(fā)生后5 d內(nèi)甚至出血當(dāng)天血小板值升至＞15×109/L，治療方法包括大劑量激素、免疫球蛋白應(yīng)用、脾臟切除術(shù)及輸血小板。存活病例目前隨訪的最短時(shí)間是3 個(gè)月，最長時(shí)間為7年。死亡及顱腦手術(shù)患者腦出血都為腦實(shí)質(zhì)出血，出血量在13～80 mL之間。所有ICH患者病例資料見表1，顱腦手術(shù)及死亡患者腦出血量評(píng)估見表2。

表1 患者病例資料

表2 腦出血量評(píng)估表

3 討論

ITP 患者的出血癥狀以皮膚黏膜出血為主，ICH發(fā)生率低，但后果嚴(yán)重，尤其致命性ICH和遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的ICH，嚴(yán)重影響患者的生存和生活質(zhì)量。Tsuda H 等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究中，包含169例原發(fā)性ITP住院患者，其中發(fā)生危及生命的出血中一半為ICH。目前關(guān)于ITP 合并ICH 的研究不多，我們總結(jié)了本中心的經(jīng)驗(yàn)，希望能對(duì)臨床的診療提供借鑒價(jià)值。

ITP 患者發(fā)生ICH 后死亡率在31.2%～44%之間［6-7］。張曉輝等［6，8］的研究是目前關(guān)于ITP 患者合并ICH 的最大規(guī)模的研究，其中一項(xiàng)包含了27 個(gè)中心，93 例ITP 合并ICH 的病例和186 例對(duì)照病例的研究中，ITP 患者發(fā)生ICH 后30 d 死亡率為31.2%（29/93）［6］。本中心一共15 個(gè)病例，死亡5 例，死亡率為33.3%，與上述研究基本一致，這可能是由于本研究的病例與張曉輝等的研究患者年齡分層相近。

多變量回歸分析表明，確診ITP 時(shí)血小板計(jì)數(shù)≤15×109/L 是60 歲以下成人ITP 患者發(fā)生ICH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。ITP 發(fā)生ICH 的患者中，血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L 的發(fā)生率為79.6%，血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L的發(fā)生率為71%［6］。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＞30×109/L 時(shí)，嚴(yán)重出血不常見［2，9］。我們的病例中，ICH 時(shí)血小板數(shù)值明確的有13例，12例患者發(fā)生ICH 時(shí)血小板值＜20×109/L，其中11 例發(fā)生ICH 時(shí)血小板＜10×109/L，與既往研究基本一致。此外，在我們的病例中，發(fā)生ICH 的患者既往都有過血小板最低值＜5×109/L，既往血小板最低值可能是ITP 患者發(fā)生ICH 的一個(gè)預(yù)測(cè)因素，血小板最低值＞5×109/L 的患者發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)可能偏低，但既往并無研究列入此變量，這方面尚需進(jìn)一步研究。

張曉輝等［8］進(jìn)行的關(guān)于ITP 患者死亡危險(xiǎn)因素的多中心研究認(rèn)為，ICH 時(shí)血小板≤10×109/L 和腦實(shí)質(zhì)出血是患者30 d 死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。臨床中，ITP 患者的腦出血大部分為腦實(shí)質(zhì)出血，預(yù)后也是因人而異的。我們的病例中，腦實(shí)質(zhì)出血且出血時(shí)血小板＜10×109/L的病人有10例，6例是存活的，4例死亡，說明決定患者生存率的除了腦實(shí)質(zhì)出血和ICH發(fā)生時(shí)血小板值，還有其他因素。

我們分析這10例腦實(shí)質(zhì)出血時(shí)血小板＜10×109/L的患者，發(fā)現(xiàn)存活的6 例患者在ICH 發(fā)生后5 d 內(nèi)，甚至發(fā)生ICH 當(dāng)天血小板升至＞15×109/L，采取的緊急治療措施包括大劑量激素沖擊。免疫球蛋白應(yīng)用、輸血小板及脾臟切除術(shù)。死亡的4 例患者死亡時(shí)血小板仍＜10×109/L，這說明ITP 患者發(fā)生ICH 后采取積極方法使血小板迅速上升可能是挽救病人生命的一種手段。

此外，在非ITP 人群中，ICH 血腫容積和部位是決定ICH患者預(yù)后的關(guān)鍵因素［10-14］。幕上腦實(shí)質(zhì)血腫容積30～60 mL患者30 d病死率為44%～74%，＞60 mL患者為91%；幕下橋腦血腫容積≥5 mL 患者30 d 病死率100%；小腦血腫容積＞15 mL 患者病死率為81%［15］。而血腫擴(kuò)大也會(huì)增加ICH 患者的死亡率，ICH 血腫每增加1 mL，死亡或致殘率將增加5%［16］。因我中心有一部分患者無ICH 發(fā)生時(shí)的影像資料，我們只對(duì)行顱腦手術(shù)以及死亡的病例評(píng)估了ICH血腫容積。我們的5 例死亡病例中，1 例顳葉出血80 mL；1 例小腦出血18 mL，即使未合并血小板減少，死亡風(fēng)險(xiǎn)也是非常高的；1例小腦出血13 mL，雖然不到15 mL，但出血量大，死亡風(fēng)險(xiǎn)也是非常高；1 例多發(fā)幕上腦實(shí)質(zhì)出血，共20 mL，ICH 發(fā)生時(shí)血小板為1×109/L，ICH 當(dāng)天即死亡，考慮為血腫增大引起；1 例患者ICH 時(shí)血小板數(shù)值為83×109/L，該患者無基礎(chǔ)疾病，ICH 行顱腦手術(shù)后患者意識(shí)短暫好轉(zhuǎn)，后意識(shí)狀態(tài)再次變差，行頭顱CT 提示出現(xiàn)對(duì)側(cè)腦實(shí)質(zhì)出血，兩天后復(fù)查頭顱CT時(shí)該部位血腫增大，患者很快死亡，未行尸檢，不能除外該患者有腦動(dòng)靜脈畸形導(dǎo)致出血死亡的可能。在ITP 人群中，ICH 血腫容積和部位也是決定ICH 患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。

ITP 患者發(fā)生ICH 后因血小板水平問題行顱腦手術(shù)的并不多。2009 年一項(xiàng)針對(duì)兒童ITP 合并ICH的研究中，14 例患者進(jìn)行了顱腦手術(shù)，2 個(gè)完全康復(fù)［17］。中國腦出血診治指南指出ICH 患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化或腦干受壓的小腦出血者，應(yīng)盡快手術(shù)清除血腫；對(duì)于腦葉出血超過30 mL 且距皮質(zhì)表面1 cm 內(nèi)的患者，可考慮標(biāo)準(zhǔn)開顱術(shù)清除幕上血腫或微創(chuàng)手術(shù)清除血腫［18］。

我們的患者中，3 例腦實(shí)質(zhì)出血行顱腦手術(shù)，2 例死亡，1 例存活。死亡患者中1 例為小腦出血，手術(shù)時(shí)血小板為7×109/L，經(jīng)長期治療血小板難以提升，但因患者神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化，出現(xiàn)腦疝，有手術(shù)指征，與患者家屬溝通后緊急行手術(shù)，小腦血腫容積＞15 mL 患者病死率為81%［15］，該患者小腦血腫容積18 mL，雖經(jīng)積極手術(shù)治療，患者最終還是死亡，考慮與患者腦出血量過大及血小板過低有關(guān)。1 例死亡病例前文有描述，不能除外腦動(dòng)靜脈畸形導(dǎo)致出血死亡的可能。1 例存活患者為右側(cè)頂顳葉出血，出血量44 mL，即使患者未合并血小板減少，死亡率也是極高的。雖然ITP 患者進(jìn)行神經(jīng)外科大手術(shù)需要血小板≥100×109/L［1］，因患者病情危重，有手術(shù)指征，與患者家屬溝通后緊急行血腫清除術(shù)，手術(shù)時(shí)血小板為40×109/L，術(shù)后5 個(gè)月回訪，mRS 評(píng)分為1分，神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)良好。說明在ITP病人合并ICH 在危及生命的情況時(shí)，是可以考慮顱腦手術(shù)的，但手術(shù)的適應(yīng)證及術(shù)前血小板補(bǔ)充到什么水平仍需更多的病例來確定。

我們的患者中，死亡的5 例都在腦出血ICH 發(fā)生1 周內(nèi)死亡，存活的10 例患者目前隨訪時(shí)間最短三個(gè)月，最長七年，9 例mRS 評(píng)分≤1，只有1 例有過再次ICH，其余都未再出現(xiàn)ICH。對(duì)于ITP 合并ICH的患者，渡過ICH急性期，部分患者是可以長期生存并獲得良好的生活質(zhì)量。加強(qiáng)患者管理，也可以避免再次發(fā)生ICH。由于我們的病例數(shù)不多，尚需更多的臨床病例來觀察患者的預(yù)后。但是ICH 是ITP最嚴(yán)重的出血并發(fā)癥，可供血液科醫(yī)生參考。

4 結(jié)論

我們通過對(duì)本中心15例ITP合并ICH患者的回顧性分析表明，雖然ITP 是一個(gè)良性病，但合并ICH時(shí)致殘率和致死率高，對(duì)于ICH高?；颊撸瑧?yīng)該積極進(jìn)行對(duì)癥及升血小板治療，盡量減少ICH 的發(fā)生。決定ICH 患者死亡率的，除了ICH 時(shí)血小板值較低外，還有血小板是否能迅速上升、ICH 的具體部位和血腫容積。在ICH 時(shí)血小板低的病人，迅速提升血小板數(shù)值可以有效避免患者死亡。在危及生命的情況下，與外科合作，緊急進(jìn)行顱腦手術(shù)也是可行的。

作者貢獻(xiàn)聲明夏傲負(fù)責(zé)撰寫文章；李夢(mèng)娟、劉靜遠(yuǎn)、丁冰潔、宋雪雯負(fù)責(zé)獲取數(shù)據(jù)及協(xié)助分析數(shù)據(jù)；周虎、周東民、劉柳、張文林負(fù)責(zé)修改文章

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突