江 南 牧 辰 江孝華 秦碧勇

(1 德馭醫(yī)療馬鞍山總院腫瘤科,馬鞍山,243000; 2 十堰市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,十堰,442000)

肺癌發(fā)病率和死亡率因吸煙、電離輻射、環(huán)境污染及致癌物等因素正逐年上升,對(duì)人類生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。其中,非小細(xì)胞肺癌(Non-small Cell Lung Carcinoma,NSCLC)是肺癌中主要類型,好發(fā)于老年人,然由于大多數(shù)患者確診時(shí)已至晚期,錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療機(jī)會(huì),臨床上多采用放化療、免疫治療等姑息療法[2]。多西他賽為治療NSCLC一線藥物,與順鉑聯(lián)合治療在臨床廣泛應(yīng)用,具有良好療效,但易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng),導(dǎo)致部分患者不能完全耐受化療,影響化療周期及預(yù)后[3]。近年研究表明,通過(guò)中藥方劑減毒及提升免疫作用,能提高患者化療療效和生命質(zhì)量[4]。中醫(yī)理論中,NSCLC屬于“肺積”“咳嗽”等范疇,以氣陰兩虛證多見,其病機(jī)主要為氣陰虧虛,邪毒積于肺中,肺氣失宣,津液不足,痰凝血瘀蘊(yùn)結(jié),聚于肺部,進(jìn)而阻滯氣機(jī),內(nèi)傷正氣,表現(xiàn)為咳痰、氣短、神疲體倦、口干舌燥等癥狀[5];加之化療后機(jī)體氣血陰液虧虛加重,宜及時(shí)扶正,因此扶正祛邪、益氣養(yǎng)陰、解毒祛瘀為治療之要點(diǎn)[6]。扶正祛邪養(yǎng)陰方具有化痰散結(jié)、平補(bǔ)氣陰及解毒祛瘀之功效。基于此,本研究針對(duì)晚期NSCLC(氣陰兩虛型)患者采用扶正祛邪養(yǎng)陰方輔助多西他賽加順鉑化療,觀察其臨床效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年9月德馭醫(yī)療馬鞍山總醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者120例作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,每組60例。對(duì)照組中男36例,女24例,年齡40～70歲,平均年齡(63.89±2.06)歲,ⅢB期38例、Ⅳ期22例,鱗癌20例、腺癌40例。觀察組中男42例,女18例,年齡42～70歲,平均年齡(63.47±2.25)歲,ⅢB期36例、Ⅳ期24例,鱗癌28例、腺癌32例。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過(guò)德馭醫(yī)療馬鞍山總院倫理委員會(huì)審批(倫理審批號(hào):20190714)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)細(xì)胞學(xué):痰、纖維支氣管鏡刷檢測(cè)物或灌洗液細(xì)胞學(xué)標(biāo)本檢測(cè)符合肺癌細(xì)胞學(xué)。2)病理學(xué):胸壁、腋下淋巴結(jié)、胸膜或皮下結(jié)節(jié)等轉(zhuǎn)移灶活檢、肺部標(biāo)本組織學(xué)和病理學(xué)檢測(cè)或開胸探查、肺針穿刺取支氣管、經(jīng)纖維支氣管鏡檢或肺活檢標(biāo)本檢測(cè)證實(shí)[7]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合中氣陰兩虛證。主癥:咳嗽咳痰,氣短氣喘,神疲體倦,口干舌燥。次證:盜汗自汗,食欲不振,心煩失眠;舌紅少胎,脈細(xì)弱[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述中西醫(yī)中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn);2)國(guó)際TNM分期為ⅢB～Ⅳ期;3)預(yù)計(jì)生存3個(gè)月以上,卡諾夫斯凱計(jì)分(Karnofsky Performance Score,KPS)>70分者;4)均知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)具有其他惡性腫瘤者;2)入組前3個(gè)月內(nèi)參與過(guò)其他相關(guān)研究者;3)合并有免疫系統(tǒng)疾病者;4)具有精神或心理障礙者;5)對(duì)化療無(wú)法耐受或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)臨床資料不完善者;2)研究期間自行服用其他對(duì)臨床療效具有影響藥物;3)研究期間自行要求終止者;4)具有精神或心理障礙者;5)未按研究方案治療者;6)失訪。

1.6 治療方法 對(duì)照組:在治療當(dāng)日給予患者抑酸、保肝、保護(hù)黏膜、糖皮質(zhì)激素等治療,多西他賽(Aventis Pharma Dagenham,英國(guó),批號(hào):HZ0041129),靜脈滴注,順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20043888),靜脈滴注,21 d為1個(gè)療程,治療4個(gè)療程。觀察組：在上述基礎(chǔ)上，給予患者扶正祛邪養(yǎng)陰方，組成：黃芪30 g、天冬10 g、麥冬10 g、北沙參15 g、南沙參15 g、生牡蠣30 g、白花蛇舌草30 g、浙貝母15 g、半枝蓮15 g、川芎15 g、木香10 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、瓜蔞皮15 g、由本院煎藥室統(tǒng)一煎制,水煎,取汁200 mL,早晚分服,治療4個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo) 1)比較2組患者間治療4個(gè)周期后近期療效。2)中醫(yī)癥狀積分[9]:比較治療前和治療4個(gè)周期后上述主癥、次癥中醫(yī)癥狀積分,主癥按癥狀無(wú)、輕、中、重分別記為0～6分;次癥分別計(jì)0～3分。3)腫瘤標(biāo)志物:治療前和治療4個(gè)周期后,取患者靜脈血5 mL,自然凝集30 min,分離血清3 500 r/min,離心半徑8 cm,離心10 min的方法分離血清,-80 ℃保存待測(cè),采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中糖類抗原125(Carbohydrate Antigen-125,CA125)、細(xì)胞角質(zhì)素片段抗原21-1(Cytokeratin Fragmet Antigen21-1,CYFRA21-1)和癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)表達(dá)水平。4)免疫功能:治療前和治療4個(gè)周期后,采集患者靜脈血2 mL,肝素鈉抗凝,采取熒光標(biāo)記流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測(cè),取100 μL全血,加入20 μL抗體熒光標(biāo)記,上流式細(xì)胞儀(貝克曼,美國(guó),型號(hào):CytoFLEX)測(cè)量自然殺傷細(xì)胞(Natural Killer Cell,NK)、細(xì)胞毒T細(xì)胞(Cytotoxic T Cell,Tc)、和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T Cell,Treg)比例。5)生命質(zhì)量:在治療前和治療4個(gè)周期后,采用KPS評(píng)分進(jìn)行評(píng)估[10],主要包括患者生活自理程度、病情、正常活動(dòng)等內(nèi)容,分值0～100分,得分越高患者生命質(zhì)量越佳。6)記錄2組患者間不良反應(yīng)。7)預(yù)后情況:要求來(lái)院定期復(fù)查方式隨訪,比較2組患者1年無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)進(jìn)展生存率及1年總生存率。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 影像學(xué)測(cè)量病灶最大直徑或其垂直徑的病灶,與基線檢查比較,單徑可測(cè)量病灶則取個(gè)病灶最大直徑之和減少或增大,將療效分為完全緩解(病灶消失)、部分緩解(病灶縮小1/2以上,且無(wú)新病灶出現(xiàn))、病情穩(wěn)定(病灶增加或縮小1/4)和病情進(jìn)展(有新病灶出現(xiàn)或病灶至少增大1/4以上)[11]。疾病控制率=(1-病情進(jìn)展例數(shù)/60例)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期疾病控制率比較 2組患者疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較[例(%)]

2.2 2組患者中醫(yī)癥狀積分比較 治療后,對(duì)照組神疲體倦、口干舌燥、盜汗自汗、食欲不振、心煩失眠癥狀積分均較治療前升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組各主癥和次癥中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且觀察組治療后低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者主癥和次癥中醫(yī)癥狀積分分)

2.3 2組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后,2組患者CA125、CYFRA21-1和CEA均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 2組患者免疫功能比較 治療后,對(duì)照組NK、Tc和Treg比例較治療前降低(P<0.05),觀察組Tc比例較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Treg比例較治療前上升(P<0.05);且觀察組治療后NK、Tc和Treg比例均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者免疫功能比較

2.5 2組患者生命質(zhì)量比較 治療后,2組患者KPS評(píng)分均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但觀察組KPS評(píng)分治療后高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者生命質(zhì)量評(píng)分比較分)

2.6 2組患者不良反應(yīng)比較 觀察組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝功能異常發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

2.7 2組患者1年無(wú)進(jìn)展生存期、進(jìn)展生存率和總生存率比較 隨訪1年,2組患者1年無(wú)進(jìn)展生存期、進(jìn)展生存率和總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7,圖1。

圖1 2組患者無(wú)進(jìn)展生存期(A)、總生存期(B)生存函數(shù)圖

表7 2組患者1年無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率比較

3 討論

目前,NSCLC主要治療方法仍以化療為主,但化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)殺傷人體的正常免疫細(xì)胞,從而導(dǎo)致胃腸道異常、骨髓抑制等不良反應(yīng),還可以激活各種細(xì)胞因子刺激成纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致肺功能減退[12]。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展,中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床上得到了廣泛的關(guān)注。劉英雄等[13]采用益氣養(yǎng)陰解毒方輔助治療NSCLC患者,結(jié)果顯示患者在治療效果,臨床癥狀,生命質(zhì)量,體能狀況,不良反應(yīng)等方面均有明顯改善。千維娜等[14]采用益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合紫杉醇與順鉑化療方案治療NSCLC患者,結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯降低化療不良反應(yīng),提高患者的免疫功能,降低腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

NSCLC患者多屬于久患肺疾或年邁體虛者,多陽(yáng)氣虧虛,久咳耗傷肺陰,兼之化療藥物易傷陰液,損傷正氣,故而患者多表現(xiàn)為氣陰兩虛之證,伴有咳嗽、氣短氣喘,神疲體倦等,治療應(yīng)以化痰散結(jié)、平補(bǔ)氣陰、解毒祛瘀為主[14]。本研究對(duì)晚期NSCLC(氣陰兩虛型)患者采用扶正祛邪養(yǎng)陰方輔助多西他賽加順鉑化療治療,結(jié)果顯示觀察組中醫(yī)癥狀積分均低于對(duì)照組,表明扶正祛邪養(yǎng)陰方輔助治療能有效緩解患者臨床癥狀。分析可知,扶正祛邪養(yǎng)陰方主要由黃芪、天麥冬、北沙參及生牡蠣等多種藥材組成,其中黃芪為補(bǔ)脾肺氣之要藥,可益氣生津,扶正固本;麥冬入肺胃兩經(jīng),可潤(rùn)肺止咳,養(yǎng)陰潤(rùn)肺;天冬入肺腎兩經(jīng),可養(yǎng)陰清熱,滋陰潤(rùn)燥;黃芪、天麥冬為本方之君藥,三者合用共奏補(bǔ)肺生津、平補(bǔ)腎水及益胃養(yǎng)脾之效[15]。北沙參入肺脾經(jīng),專補(bǔ)肺陰,清肺火;南沙參歸肺胃經(jīng),可益肺氣,除寒熱,二者為臣,具甘寒之性,入肺臟,尤長(zhǎng)于養(yǎng)陰清肺。生牡蠣入腎肝膽三經(jīng),可除濕利水,軟堅(jiān)散結(jié);白花蛇舌草可清熱排毒、活血散結(jié);浙貝母入肺經(jīng),可消痰降氣,軟堅(jiān)消結(jié);半枝蓮可散瘀化痰,清熱解毒;川芎為血中之氣藥,可活血祛風(fēng),行氣解郁;生牡蠣、白花蛇舌草、浙貝母、半枝蓮5味亦為本方之臣藥,為本方祛瘀解毒之核心藥物,既能行氣生血,又能清熱解毒[16]。木香能升降諸氣,與補(bǔ)藥為佐則補(bǔ);炒白術(shù)可和中益氣,除濕益燥;茯苓可開胃止嘔逆,善安心神;瓜蔞皮可利氣散結(jié),清肺化痰;木香、炒白術(shù)、茯苓及瓜蔞皮為本方之佐藥,化痰解毒散結(jié),補(bǔ)益氣陰;全方體現(xiàn)了解毒抑癌,益氣養(yǎng)陰原則[17]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后腫瘤標(biāo)志物和免疫學(xué)指標(biāo)均與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明扶正祛邪養(yǎng)陰方輔助治療能有效發(fā)揮抗腫瘤作用,降低晚期NSCLC患者腫瘤標(biāo)志物水平,增強(qiáng)NSCLC患者免疫功能?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),扶正祛邪養(yǎng)陰方所用黃芪含有多種氨基酸、環(huán)黃芪素和多糖類等有機(jī)物,具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng),調(diào)節(jié)機(jī)體氨基酸和蛋白質(zhì)代謝等作用;對(duì)NSCLC細(xì)胞具有呈現(xiàn)濃度依賴性的抑制作用,能夠增加細(xì)胞對(duì)順鉑等化療藥物的敏感性,可通過(guò)促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤2相關(guān)X蛋白/B細(xì)胞淋巴瘤2蛋白等凋亡因子表達(dá)而加速肺癌細(xì)胞凋亡[18-19];劉艷玲等[20]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可借助核因子κB、MyD88及TLR4信號(hào)通路活化,抑制肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng),調(diào)節(jié)Thl/Th2平衡狀態(tài),從而改善免疫功能。沙參、麥冬等也均有良好抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用,其抗腫瘤調(diào)控機(jī)制可能依賴于TGF-β/Smad信號(hào)通路,通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、Smad3和Smad7蛋白表達(dá)水平而抑制肺癌A549細(xì)胞增殖[21];王子卿等[22]研究發(fā)現(xiàn)沙參、麥冬能有效提高B淋巴細(xì)胞免疫功能。白花蛇舌草能降低核因子κB、Toll樣受體4和MyD88在腫瘤組織中的表達(dá)而具有抗腫瘤作用[23]。以上均表明扶正祛邪養(yǎng)陰方可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞增殖,提高患者免疫功能。

此外,本研究結(jié)果提示扶正祛邪養(yǎng)陰方輔助治療能有效改善患者生命質(zhì)量,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。對(duì)于胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重者,方中茯苓具有和胃降逆,健脾和中之功效,可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)和腸道菌群等作用改善胃腸反應(yīng)[24]。對(duì)于骨髓抑制者,方中黃芪和川芎等均具有生津養(yǎng)血,補(bǔ)中益氣之功效,從而觀察組能有效緩解化療帶來(lái)的不良反應(yīng),提高生命質(zhì)量[25]。然而本研究也存在一定不足,如樣本量偏小等,未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量和長(zhǎng)期觀察,以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述,扶正祛邪養(yǎng)陰方聯(lián)合多西他賽加順鉑化療治療晚期NSCLC(氣陰兩虛型)患者,可顯著改善患者臨床癥狀,減少腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),增強(qiáng)機(jī)體免疫力,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突聲明:無(wú)。