陳小娟 艾 望 王 剛 徐建龍

(1 武漢市中醫(yī)醫(yī)院腎病科,武漢,430050; 2 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院腎病科,北京,100091)

免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)腎病是原發(fā)性腎小球疾病中最常見的一種病理類型,多數患者預后相對不良,據相關報道,IgA腎病在10年、20年內發(fā)展至終末期腎病的患者比例分別為15%～20%、30%～40%[1]。IgA腎病主要病理特征為異常糖基化IgA1聚合體沉積于腎小球系膜區(qū),臨床表現為肉眼血尿、不同程度蛋白尿、合并咽炎等。現代醫(yī)學一般采用激素和免疫抑制劑治療IgA腎病,可有效控制病情,但遠期療效仍欠理想,且長期使用存在一定器官毒性風險。中醫(yī)藥在腎病治療方面有著獨特優(yōu)勢,通過對機體功能的完整認識及辨證論治原則從根本上解決問題,療效突出[2]。中醫(yī)學認為咽、腎關系密切,腎主藏精,而咽喉為經脈循行交會之處,腎經入肺中,循喉嚨,《瘍醫(yī)大全》記載:“腎水不能潮潤咽喉,故其病也?！盵3]現代醫(yī)學認為IgA腎病由免疫介導,常因上呼吸道感染誘發(fā)或加重,因此基于咽腎關系理論治療IgA腎病具有重要研究意義[4]。宣清和化方為我院院內制劑,以多味清熱、解毒、祛濕、利咽藥物組成,本研究擬采用隨機對照研究給予IgA腎病患者宣清和化方口服,以期擴大院內制劑宣清和化方的應用范圍,為進一步挖掘宣清和化方治療IgA腎病分子機制研究奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年8月武漢市中醫(yī)醫(yī)院收治的IgA腎病患者70例作為研究對象,采用簡單隨機化隨機分為對照組和觀察組,每組35例。對照組中男25例,女10例;年齡26～58歲,平均年齡(42.39±7.58)歲;體質量指數(Body Mass Index,BMI)19～27 kg/m2,平均BMI(23.29±3.93)kg/m2;病程1～3年,平均病程(1.63±0.47)年;收縮壓105～129 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),平均收縮壓(119.23±6.87)mm Hg;舒張壓69～84 mm Hg,平均舒張壓(76.44±3.74)mm Hg;Lee分級:Ⅰ級7例、Ⅱ級15例、Ⅲ級13例。觀察組中男26例,女9例;年齡28～57歲,平均年齡(41.84±7.44)歲;BMI 19～27 kg/m2,平均BMI(23.17±3.67)kg/m2;病程1～3年,平均病程(1.55±0.45)年;收縮壓106～128 mm Hg,平均收縮壓(120.67±7.12)mm Hg;舒張壓71～85 mm Hg,平均舒張壓(75.69±4.23)mm Hg;Lee分級:Ⅰ級8例、Ⅱ級14例、Ⅲ級13例。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經武漢市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過(倫理審批號:武中醫(yī)倫KY2022-037)。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準:臨床表現為身體浮腫、高血壓、蛋白尿、發(fā)作性肉眼血尿等癥狀,經腎活檢明確病理類型為IgA腎病[5]。中醫(yī)診斷標準:符合慢性持續(xù)期的氣陰兩虛證。主癥:氣短乏力、腰膝酸軟、盜汗自汗、手足心熱。次癥;口干神疲,舌脈:舌淡紅有齒痕,脈沉細[6]。

1.3 納入標準 1)符合中西醫(yī)診斷標準;2)年齡18～75歲,不限性別、民族;3)臨床資料、隨訪資料完整;4)入組前4周內未服用過中藥、激素或免疫抑制劑。

1.4 排除標準 1)繼發(fā)性IgA腎病;2)合并病毒性肝炎、過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風濕關節(jié)炎等引起繼發(fā)性IgA腎病的原發(fā)病;3)妊娠或哺乳期女性;4)合心、腦、血液等嚴重原發(fā)性疾病者;5)惡性腫瘤和急、慢性傳染性病者;6)對本研究藥物過敏;7)依從性差。

1.5 脫落與剔除標準 1)患者因各種考慮要求退出研究,未完成臨床試驗全部流程;2)治療過程中器官功能嚴重異常,中止臨床試驗;3)不符合入組標準;4)違反試驗方案規(guī)定的合并用藥;5)受試者失訪。

1.6 治療方法 2組患者均接受基礎治療,如給予患者苯磺酸氨氯地平片(蘇州俞氏藥業(yè)有限公司,國藥準字H20103315)控制血壓,給予患者胰島素(天津中天制藥有限公司,國藥準字H20003148)控制血糖,給予患者華法林(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20054247)、阿司匹林(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司,國藥準字H20065051)抗凝,給予患者瑞舒伐他汀鈣片(先聲藥業(yè)有限公司,國藥準字H20113246)降脂,給予患者螺內酯片(海南海神同洲制藥有限公司,國藥準字H46020690)、氫氯噻嗪片(陜西西岳制藥有限公司,國藥準字H20064689)利尿。對照組使用厄貝沙坦片(瀚暉制藥有限公司,國藥準字H20040996),早晨空腹口服,1片/d。觀察組在對照組基礎上加用宣清和化方(武漢市中醫(yī)醫(yī)院制劑,鄂藥制備字220200002),藥物組成:大青葉10 g、玄參13 g、柴胡10 g、黃芩10 g、法半夏7 g、牛蒡子7 g、連翹7 g、蒲公英13 g、苦杏仁8 g、白芷8 g、綿馬貫眾7 g、荊芥7 g、甘草片7 g、茯苓10 g、廣藿香10 g、佩蘭10 g,每日1劑,水煎至300 mL,分2次于早晚飯后0.5 h溫服,150 mL/次。2組療程均為24周。

1.7 觀察指標 于治療前、治療后24周檢測以下指標:1)中醫(yī)主癥積分,主癥包括氣短乏力、腰膝酸軟、盜汗自汗、手足心熱,以嚴重程度計0分、2分、4分、6分[7];2)實驗室指標,包括血清IgA、尿紅細胞計數[個/高倍鏡視野(High Power Field,HP)]、24 h尿蛋白定量(24-h Orine Protein,24 h-UTP)、血肌酐(Serum Creatinine,Scr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、血尿酸(Uric Acid,UA)、估算腎小球濾過率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR),采集患者靜脈血、即時尿液和24 h尿液,使用生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司,型號:BS-800)檢測血清IgA、尿紅細胞計數、24 h-UTP、Scr、BUN、UA,通過公式計算eGFR[8];3)炎癥介質,包括超敏C反應蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)、γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10,hs-CRP應用免疫比值法測定,IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10應用酶聯免疫法測定,均在本院檢驗中心完成。4)不良反應。治療過程中囑咐患者每個月檢測1次肝腎功能和血常規(guī)等,并記錄藥物不良反應,包括肝腎功能、血壓、血常規(guī)等異常變化。

1.8 療效判定標準 以中醫(yī)證候積分、尿紅細胞計數、24 h-UTP、eGFR為療效評價指標,中醫(yī)證候積分較前減少≥95%、尿紅細胞計數≤3個/HP、24 h-UTP≤0.3 g、eGFR處于90～120 mL/min為完全緩解;中醫(yī)證候積分較前減少70%～94%、尿紅細胞計數較前減少≥50%、24 h-UTP較前減少≥50%、eGFR處于90～120 mL/min為顯效;中醫(yī)證候積分較前減少30%～69%、尿紅細胞計數較前減少5%～49%、24 h-UTP較前減少25%～49%、eGFR處于90～120 mL/min為有效;中醫(yī)證候積分減少<30%、尿紅細胞計數、24 h-UTP、eGFR均無明顯改善甚至加重為無效[9]。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 2組患者等級資料秩和檢驗結果顯示觀察組臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前,2組患者中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后,2組患者氣短乏力、腰膝酸軟、盜汗自汗、手足心熱等中醫(yī)證候積分降低,觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 2組患者血清IgA、尿紅細胞計數、24 h-UTP、Scr、BUN、UA比較 治療前,2組患者實驗室指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后,2組血清IgA、尿紅細胞計數、24 h-UTP、Scr、BUN、UA降低,觀察組低于對照組,eGFR升高,觀察組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清IgA、尿紅細胞計數、24 h-UTP、Scr、BUN、UA比較

2.4 2組患者細胞炎癥介質比較 治療前,2組細胞炎癥介質水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后,2組hs-CRP、TNF-α降低,IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10升高,觀察組hs-CRP低于對照組,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者細胞炎癥介質比較

2.5 2組患者藥物不良反應比較 2組患者IgA腎病治療過程中均未出現嚴重不良反應,2組一般不良反應差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.128,P>0.05)。見表5。

表5 2組患者藥物不良反應比較[例(%)]

3 討論

IgA腎病是由免疫介導的腎小球腎炎,臨床預后個體化差異大,目前其病因及發(fā)病機制仍尚未明確,故治療無針對性,只能以臨床指標為導向,通過激素或免疫抑制劑來平衡機體免疫紊亂,但不能真正解決系統(tǒng)性病理因素。據報道,IgA腎病患者在中醫(yī)藥輔助治療下5年生存率高達97.1%,遠期腎功能得到有效保護,安全性佳[10]。因此,中醫(yī)藥成為治療IgA腎病的重要臨床手段。中醫(yī)學中并無IgA腎病相關描述,但根據其臨床表現可歸屬于“尿血”“水腫”“腎風”“虛勞”“腰痛”等范疇。IgA腎病病因包括內因和外因,臟腑功能失調、情志不暢、勞倦內傷等是內因,外感風邪、濕邪、熱毒等為外因,內外結合共同致病,但外邪是IgA腎病的主要誘因[11]?！鹅`樞》言:“少陰屬腎,腎上連肺?！薄渡斫浲肌返?“腎病必先求之于肺?！狈文I經脈相通,肺上開于咽,咽為肺氣之通道,故IgA腎病者常出現咽部相關癥狀[12-13]。咽喉受邪、循經至腎,腎臟受邪、循經至咽,咽腎經脈相連,從現代理論看,IgA腎病常發(fā)生于上呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染之后,因此咽腎關系在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。IgA腎病以氣陰兩虛為本,腎為先天之本、陰陽之根,腎陽可溫諸臟之陽,腎陰可濡諸臟之陰,在病理情況下,腎陽、腎陰動態(tài)平衡被破壞,即出現氣陰兩虛。正氣虧虛下濕熱蘊結,既往多中心流行病學研究指出,濕熱證(31.6%)和血瘀證(28.9%)是IgA腎病最常見的標證[14],近年來的研究也報道,46.7%的IgA腎病患者中醫(yī)證型為濕熱證[15],故本研究對象為氣陰兩虛兼濕熱證IgA腎病患者。針對證型特點,治法應以滋陰益腎、疏風散熱、清咽利喉為主。

宣清和化方為我院院內制劑,其中玄參清補腎經、解毒消火、清熱涼血,蒲公英清熱解毒、排濕利尿,大青葉主治熱毒、咽喉腫痛,有清熱瀉火、解毒涼血之效,柴胡解熱止痛、生津退熱、補氣養(yǎng)陰,黃芩清熱燥濕、瀉火解毒,茯苓善治濕熱瘡毒,有清熱解毒、行濕拔風之效,廣藿香用于濕濁中阻、暑濕倦怠,有芳香化濁、發(fā)表祛濕之效,佩蘭解暑化濕、辟穢和中,苦杏仁降氣止咳、潤腸通便,白芷祛風燥濕、通竅止痛,法半夏清熱燥濕、消痞散結,牛蒡子疏散風熱、利咽宣肺,連翹解表退熱、散結消腫,綿馬貫眾清熱解毒、涼血止血,荊芥發(fā)汗解表、止咳利咽,甘草片和中緩急、調和諸藥,諸藥共用,從咽腎關系角度來看可奏滋陰益腎、疏風散熱、清咽利喉之效?，F代藥理學研究證實了宣清和化方中的中藥藥理作用[16-20],玄參可以減輕腎臟微炎癥、保護腎臟,蒲公英多糖可以減輕炎癥、抑制氧化應激反應,柴胡-黃芩中的38個活性成分可以通過多靶點、多通路來干預IgA腎病發(fā)展,苦杏仁苷可以增加腎纖維化大鼠24 h尿量,降低臟器系數、BUN、Scr、白蛋白水平,牛蒡子具有抗炎活性,可以改善腎臟生化指標和腎臟指數,繼而減輕腎損害,綿馬貫眾中間苯三酚類化合物可以抗上呼吸道感染病毒。

本研究結果顯示治療后觀察組臨床療效優(yōu)于對照組,完全緩解人數顯著多于對照組,中醫(yī)證候積分低于對照組,提示了宣清和化方可以進一步增強IgA腎病臨床療效。馬秀琴和任靜靜[21]在常規(guī)西醫(yī)基礎上采用滋陰益腎湯治療原發(fā)性IgA腎病,與本研究結果相似,證實了中醫(yī)藥治療IgA腎病的臨床應用價值。據報道,蛋白尿、腎功能損害、高血壓是腎病不良預后的獨立風險因素[22]。本研究結果顯示,治療后24周,血清IgA、尿紅細胞計數、24 h-UTP、Scr、BUN、UA較治療前降低,eGFR較治療前升高,觀察組改善均優(yōu)低于對照組,另外,治療后24周,hs-CRP、TNF-α降低,IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10升高,觀察組IL-4、IL-5、IL-6、IL-10改善更顯著,提示了宣清和化方可以有效改善腎功能和血尿生化指標,并降低機體炎癥介質水平。Th1、Th2是參與機體免疫應答的重要輔助性T細胞,IFN-γ、TNF-α、IL-2由Th1分泌,IL-4、IL-5、IL-6、IL-10由Th2分泌,病理條件下Th1、Th2動態(tài)平衡失衡,會導致炎癥介質水平上調,引發(fā)免疫紊亂,易誘發(fā)腎病[23]。劉晶晶等[24]發(fā)現黃芩苷可以通過降低24 h-UTP及下調BUN、Scr、UA、IL-6、TNF-α水平來改善腎功能、抑制炎癥反應,李慧君等[25]發(fā)現茯苓水提物可以通過下調SCr、BUN水平及降低腎組織臟器系數來改善腎功能。調節(jié)腎臟生化指標和炎癥介質水平可以恢復免疫平衡、改善腎功能,本研究采用宣清和化方有效改善了IgA腎病患者腎功能和細胞炎癥,利于恢復免疫平衡機制,且安全性良好。

綜上所述,治療IgA腎病可以從咽腎關系入手,基于咽腎關系理論采用宣清和化方治療IgA腎病療效顯著,可以有效改善腎功能、平衡機體免疫系統(tǒng),且不增加藥物不良反應,達到標本兼治的效果。

利益沖突聲明:無。