黃麗，魏龍

作者單位：株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲412000

順鉑是多種實(shí)體腫瘤治療的基石，腎毒性是限制其臨床使用的主要原因之一［1-2］。順鉑相關(guān)急性腎損傷的影響因素主要包括身體質(zhì)量指數(shù)、既往糖尿病史、既往順鉑用藥史、聯(lián)用利尿劑、貧血、尿蛋白異常等［3］。鉑類化療期間的抗菌藥物治療與惡性腫瘤病人預(yù)后不良有關(guān)［4］。Ray等［5］基于小鼠模型的研究結(jié)果提示，抗菌藥物暴露誘導(dǎo)腸道菌群紊亂，增加順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險。本研究通過回顧性隊(duì)列研究，探討真實(shí)世界中，化療前21 d內(nèi)或化療期間抗菌藥物治療是否增加順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險，為順鉑急性腎損傷防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從株洲市中心醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中檢索2020年5月至2021年4月診斷為癌癥且使用了順鉑化療的病人，收集病人性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤類型、腫瘤分期、ECOG評分、化療史、放療史、化療方案、化療周期、水化方案、合并疾病、合并用藥、用藥前后血紅蛋白、血清白蛋白、肌酐等信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為腫瘤，且使用了順鉑化療的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整，順鉑用藥不足1個化療周期，順鉑給藥途徑非靜脈給藥途徑。本研究獲株洲市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：科研ZZCHEC2020184-01），本研究為回顧性研究，研究不大于最小風(fēng)險，研究者使用受試者信息絕不會對其造成不利影響，免除知情同意。

1.2 急性腎損傷定義 48 h內(nèi)血清肌酐水平與基線相比絕對值升高26.5 μmol/L或7 d內(nèi)相對值升高＞50%［6］。

1.3 數(shù)據(jù)分組及處理 根據(jù)順鉑用藥前21 d內(nèi)或順鉑用藥期間是否使用抗菌藥物將病人分為兩組。為排除兩組間的混雜因素，采用SPSS統(tǒng)計軟件進(jìn)行傾向性匹配分析（PSM），匹配因素包括：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、TNM分期、基線ECOG評分、基線肌酐清除率、合并基礎(chǔ)疾病、合并用藥、是否含鎂水化、順鉑單次劑量、給藥間隔、累積劑量及是否同步放療。按照1∶1匹配平衡兩組基線，設(shè)定卡鉗值為0.02。

1.4 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：暴露組與對照組急性腎損傷發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)：不同抗菌藥物類別、單藥或聯(lián)合及不同用藥療程的順鉑急性腎損傷發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher確切概率法。采用SPSS 26.0軟件中的PSM擴(kuò)展程序進(jìn)行PSM。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基線數(shù)據(jù)

2.1.1 傾向性評分匹配前基線數(shù)據(jù) 最終納入1 075例病人，暴露組155例合并使用抗菌藥物，對照組920例未合并使用抗菌藥物，兩組病人基線資料比較見表1，兩組病人低蛋白血癥、含鎂水化、累積化療劑量、化療間隔時間及是否同步化療分布不均衡，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 順鉑化療的癌癥病人1 075例傾向性評分匹配前基線數(shù)據(jù)/例（%）

2.1.2 傾向性評分匹配后基線數(shù)據(jù) 共151對匹配成功，匹配后的基線特征見表2。匹配后，兩組間的各協(xié)變量平衡良好，人口統(tǒng)計學(xué)或腫瘤相關(guān)變量均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 暴露組與對照組急性腎損傷發(fā)生率對比 比較匹配后抗菌藥物暴露組與對照組急性腎損傷發(fā)生率，使用抗菌藥物的151例病人中有37例（24.5%）發(fā)生急性腎損傷，未使用抗菌藥物的病人中有23例（15.2%）發(fā)生急性腎損傷，抗菌藥物暴露組急性腎損傷的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。

2.3 抗菌藥物類別、聯(lián)合用藥及用藥療程與順鉑急性腎損傷 不同類別的抗菌藥物（β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、硝基咪唑類），抗菌藥物單藥或聯(lián)合，不同的抗菌藥物用藥療程，順鉑急性腎損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 順鉑化療癌癥病人并用抗菌藥151例的抗菌藥類別、單藥或聯(lián)合及不同用藥療程的順鉑急性腎損傷發(fā)生情況對比/例

3 討論

腎毒性是順鉑最主要的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)1/3左右［7］。順鉑引起的腎毒性為劑量限制性毒性，臨床上主要表現(xiàn)為血肌酐升高，低鎂血癥、蛋白尿等［8］；發(fā)病機(jī)制最常見的是細(xì)胞毒作用（核DNA損傷）、細(xì)胞器功能障礙（轉(zhuǎn)運(yùn)體）、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥信號通路等［9-10］。文獻(xiàn)［11］報道順鉑急性腎損傷小鼠模型，腸道菌群紊亂，炎癥、纖維化和凋亡水平及生物標(biāo)志物水平顯著增加，調(diào)節(jié)腸道菌群對順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷起保護(hù)作用，但抗菌藥物的使用會減弱此保護(hù)作用，這可能與抗菌藥物的使用進(jìn)一步加重腸道菌群紊亂有關(guān)［12］。

本研究結(jié)果顯示，真實(shí)世界中，順鉑化療期間或化療前21 d內(nèi)抗菌藥物使用，順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險增加，研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致［11］。分析可能原因，腎臟是腸道菌群失調(diào)的易感器官之一，腸道菌群在急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，腸道菌群通過產(chǎn)生D-絲氨酸對腎臟起保護(hù)作用［13］；腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致短鏈脂肪酸濃度下降，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可導(dǎo)致氧化三甲胺水平升高［14］，增加急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險。順鉑本身具有抗生素活性，抑制DNA復(fù)制，對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌均具有抗菌活性，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)；順鉑還可通過炎癥、氧化應(yīng)激致腸道菌群代謝物發(fā)生改變［15］。此外順鉑通過與DNA結(jié)合，損害快速增殖的上皮細(xì)胞的DNA復(fù)制，破壞腸黏膜完整性［16-17］，而腸道微生物菌群的恢復(fù)與腸道上皮細(xì)胞的健康狀態(tài)有關(guān)［18］?？咕幬锏氖褂每墒鼓c道正常菌群負(fù)荷降低、細(xì)菌多樣性發(fā)生變化［19］，加重順鉑所致的腸道菌群紊亂，且因腸黏膜受損而難以恢復(fù)，從而增加了順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險。

抗菌藥物對腸道菌群的影響與其抗菌譜、腸道內(nèi)藥物水平、聯(lián)合用藥及用藥療程等相關(guān)［20］。但本研究結(jié)果顯示不同類別的抗菌藥物、單藥或聯(lián)合、不同的抗菌藥物用藥療程對比，順鉑急性腎損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芘c本研究所涉及到的抗菌藥物類別較少、樣本量不足有關(guān)；還可能與順鉑本身的廣譜抗菌活性及破壞腸黏膜完整性，任何抗菌藥物的使用均可進(jìn)一步加重順鉑所致的腸道菌群紊亂有關(guān)。

本研究為一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究，雖然采用傾向性評分匹配法均衡了大部分混雜因素，但納入病人人數(shù)較少、涉及到的抗菌藥物類別較少，需進(jìn)一步開展多中心前瞻性大樣本研究明確抗菌藥物對順鉑急性腎損傷的影響，并探索是否可通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治順鉑急性腎損傷。