張建，周紅娟，吳艷

作者單位：蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院兒科，江蘇 蘇州215000

隨著社會(huì)發(fā)展人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的變化，兒童青春發(fā)育年齡呈逐漸提前的趨勢(shì)，性早熟的發(fā)病率顯著升高。性早熟可導(dǎo)致女孩乳房發(fā)育甚至月經(jīng)初潮的過(guò)早出現(xiàn)，骨骺早期融合，減少進(jìn)一步的生長(zhǎng)突增，降低最終身高，從而影響身心健康，故性早熟的早期診斷和合理治療非常重要。與此同時(shí)，目前全球范圍內(nèi)肥胖的發(fā)病率急劇上升［1］，且有證據(jù)顯示肥胖是促進(jìn)女童性腺軸啟動(dòng)的主要原因之一［2］，能量調(diào)節(jié)紊亂是肥胖引起性早熟的可能機(jī)制。但目前關(guān)于肥胖對(duì)性早熟的影響及其機(jī)制尚不明確，且國(guó)內(nèi)關(guān)于中樞性性早熟女童身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與骨齡、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、25-羥維生素D［25（OH）D］的相關(guān)性研究并不多見(jiàn)。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)中樞性性早熟女童BMI與LH峰值呈顯著負(fù)相關(guān)［3］。故本研究在前期研究的基礎(chǔ)上通過(guò)檢測(cè)不同BMI中樞性性早熟女童的骨齡、IGF-1、25（OH）D水平，探討B(tài)MI對(duì)中樞性性早熟女童的骨齡、IGF-1、25（OH）D的影響，為性早熟的早期診斷和合理治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年12月因第二性征過(guò)早出現(xiàn)而至蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院兒童內(nèi)分泌?？凭驮\的158例年齡小于9歲的女童為研究對(duì)象，參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)》［4］，符合中樞性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)的劃為中樞性性早熟組（90例），其余除乳房發(fā)育外無(wú)其他性征出現(xiàn)，骨齡、促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不符合中樞性性早熟（CPP）診斷標(biāo)準(zhǔn)者劃為單純性乳房發(fā)育組（68例）。并將中樞性性早熟組根據(jù)中國(guó)2～18歲兒童肥胖、超重篩查BMI界值點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行分組：BMI＞第95百分位數(shù)為肥胖組，BMI位于同年齡、同性別的第85～95百分位數(shù)為超重組，BMI＜第85百分位數(shù)為正常體質(zhì)量組。所有病兒監(jiān)護(hù)人的知情同意，本研究獲得蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)2016-12-001）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患肝臟、心臟、垂體、甲狀腺、腎臟、腎上腺等器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌遺傳代謝性疾?。辉脤?duì)性腺軸有影響的藥物。

1.2 方法

1.2.1 體格指標(biāo)檢測(cè) 所有女童由兒童內(nèi)分泌專科醫(yī)生按照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法測(cè)量其身高、體質(zhì)量，分別精確到0.1 cm、0.1 kg，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)［計(jì)算公式為BMI（kg/m2）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2］。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 158例女童均禁食8 h，于上午8：00時(shí)空腹靜息狀態(tài)下采集靜脈血，離心半徑22.5 cm，3 000 r/min，離心10 min后收集血清檢測(cè)，用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)25（OH）D水平，用酶聯(lián)免疫方法（ELISA）檢測(cè)IGF-1。25（OH）D水平＜20 μg/L為缺乏，20 μg/L≤25［OH］D＜30 μg/L為不足，≥30 μg/L為正常［6］。

1.2.3 骨齡通過(guò)拍攝左手正位 X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），統(tǒng)一由本院?？漆t(yī)師按GP圖譜法測(cè)算骨齡［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用表示，多組計(jì)量數(shù)據(jù)組間比較采用方差分析，組間兩兩數(shù)據(jù)比較采用SNK-q檢驗(yàn)。對(duì)BMI與骨齡、IGF-1、25（OH）D的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中樞性性早熟組與單純性乳房早發(fā)育組各指標(biāo)比較 中樞性性早熟組BMI、骨齡、IGF-1均高于單純性乳房早發(fā)育組（P＜0.05），中樞性性早熟組25（OH）D低于單純性乳房早發(fā)育組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 中樞性性早熟組與單純性乳房早發(fā)育組各指標(biāo)比較/

表1 中樞性性早熟組與單純性乳房早發(fā)育組各指標(biāo)比較/

注：BMI為身體質(zhì)量指數(shù)，IGF-1為胰島素樣生長(zhǎng)因子1，25（OH）D為25-羥維生素D。

組別單純性乳房早發(fā)育組中樞性性早熟組t值P值25（OH）D/（μg/L）25.86±5.84 23.16±4.86-2.96 0.004例數(shù)68 90年齡/歲8.41±1.42 8.53±1.01 0.59 0.550 BMI/（kg/m2）16.836±2.218 17.617±2.626 2.27 0.024骨齡/歲8.81±1.13 10.01±1.44 5.12＜0.001 IGF-1/（μg/L）259.86±118.62 328.73±143.57 2.70 0.011

2.2 中樞性性早熟女童骨齡及血清激素水平分析 中樞性性早熟女童BMI、25（OH）D水平在三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步進(jìn)行各組間兩兩比較，結(jié)果顯示超重組和肥胖組25（OH）D均低于正常組（P＜0.05），且肥胖組25（OH）D也顯著低于超重組（P＜0.05）；骨齡、IGF-1在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 中樞性性早熟90例三組間各指標(biāo)水平分析/

表2 中樞性性早熟90例三組間各指標(biāo)水平分析/

注：BMI為身體質(zhì)量指數(shù)，IGF-1為胰島素樣生長(zhǎng)因子1，25（OH）D為25-羥維生素D。①與正常體質(zhì)量組比較，P＜0.001。②與正常體質(zhì)量組比較，P＜0.05。③與超重組比較，P＜0.001。

組別正常體質(zhì)量組超重組肥胖組F值P值25（OH）D/（μg/L）26.505±5.377 23.197±3.558②16.395±3.254①③34.96＜0.001例數(shù)40 30 20 BMI/（kg/m2）15.436±1.035 17.521±1.031①20.892±1.552①③142.67＜0.001骨齡/歲10.04±1.44 9.84±1.36 10.18±1.61 0.35 0.704 IGF-1/（μg/L）300.600±149.561 330.900±134.483 381.750±135.646 2.19 0.118

2.3 中樞性性早熟女童BMI與各指標(biāo)間相關(guān)性分析 中樞性性早熟女童BMI與骨齡、IGF-1水平呈正相關(guān)（分別r=0.23，P=0.031；r=0.35，P=0.001），與25（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)（分別r=-0.71，P＜0.001）。

3 討論

胰島素樣生長(zhǎng)因子是生長(zhǎng)激素誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有促生長(zhǎng)作用的多肽類物質(zhì)，它是促進(jìn)長(zhǎng)骨干骺端成骨及軟骨細(xì)胞增殖、分裂的重要刺激因子；IGF信號(hào)通路在參與調(diào)節(jié)性成熟中也起重要作用。本研究結(jié)果顯示，中樞性性早熟組IGF-1、骨齡高于單純性乳房早發(fā)育組（P＜0.05），與Chang等［8］、He等［9］、葛青瑋、朱志穎［10］的研究報(bào)告相一致。一方面IGF-1通過(guò)自分泌、旁分泌等方式直接或間接刺激增強(qiáng)GnRH的分泌，如通過(guò)與垂體促性腺激素細(xì)胞表面表達(dá)的IGF-1R結(jié)合直接促進(jìn)GnRH的分泌；已知KISS和MKRN3基因是青春期激活的始動(dòng)信號(hào)，已有體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IGF-1可促進(jìn)KISS1基因表達(dá)水平，故提示IGF-1在青春期啟動(dòng)時(shí)間中發(fā)揮了調(diào)節(jié)作用［11-17］；另一方面，隨著中樞性性早熟病兒HPG軸功能提前啟動(dòng)，分泌增多的性激素可直接加速I(mǎi)GF-1的合成，因此，血清IGF-1濃度在兒童發(fā)育中進(jìn)入青春期后快速上升［10］，因此血清IGF-1水平或可以作為青春期啟動(dòng)的信號(hào)。大多數(shù)關(guān)于肥胖兒童IGF-1水平的研究結(jié)果顯示BMI與IGF-1水平呈負(fù)相關(guān)［18-19］，本研究Pearson相關(guān)分析顯示BMI與IGF-1水平呈正相關(guān)，與上述結(jié)果存在差異，其原因可能是：①研究群體不同，本相關(guān)性分析主要是針對(duì)中樞性性早熟病兒，且大多為剛進(jìn)入青春期，仍處于性激素刺激GH-IGF軸加速合成分泌期；②中樞性性早熟病兒樣本量小，且肥胖組大多為輕度肥胖病兒。有研究結(jié)果顯示輕度肥胖組IGF-1水平高于對(duì)照組［19］。本研究顯示BMI與骨齡呈正相關(guān)，與王婷等［20］的研究結(jié)果相一致，肥胖兒童由于過(guò)量的脂肪組織堆積可致雌激素失活減少、雄激素增多及芳香化酶活性升高，最終使雌激素增多，而雌激素是骨骺融合的主要決定因素［21］，從而加快骨齡的增長(zhǎng)。然而IGF-1、骨齡在中樞性性早熟三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也提示血清IGF-1水平及骨齡提前或可以作為青春期啟動(dòng)的信號(hào)，但性腺軸一旦啟動(dòng)，IGF-1、骨齡受BMI的影響并不顯著。

現(xiàn)有證據(jù)表明，25（OH）D水平與許多疾病相關(guān)，包括免疫功能障礙，肥胖，代謝綜合征，胰島素抵抗，感染，癌癥，心血管疾病等。另外有研究顯示維生素D水平與中樞性性早熟啟動(dòng)及初潮時(shí)間有關(guān)［22-23］，目前其作用機(jī)制尚不明確。本研究結(jié)果顯示，中樞性性早熟組25（OH）D低于單純性乳房早發(fā)育組（P＜0.05），與Zhao等［24］、周敬靜等［25］研究相一致。而且在中樞性性早熟組中25（OH）D不足比例高達(dá)93.7%，其中25（OH）D缺乏者占34.4%。其原因可能是由于CPP病兒性腺軸的提前啟動(dòng)，雌激素水平隨之升高，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化及增殖，加速骨骼成熟，從而促進(jìn)血中25（OH）D的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致維生素D需求加大，血漿25（OH）D濃度降低。結(jié)合本研究結(jié)果中在中樞性性早熟女童中BMI與25（OH）D均呈負(fù)相關(guān)，超重組和肥胖組25（OH）D均顯著低于正常組，肥胖組25（OH）D也顯著低于超重組（P＜0.05），與Silvia等［26］、Pires等［27］研究相一致。肥胖者中25（OH）D水平較低的機(jī)制尚不清楚。其中一些研究表明，脂肪組織儲(chǔ)存和代謝維生素D，維生素D在脂肪組織中的大量隔離和維生素D代謝低下可能是肥胖病人維生素D不足的原因［28］。本研究顯示在性早熟兒童中25（OH）D不足及缺乏比例高，且25（OH）D水平隨著B(niǎo)MI的增加而降低，故在性早熟兒童特別是肥胖兒童治療中需重視維生素D的水平監(jiān)測(cè)及補(bǔ)充。

綜上所述，本研究結(jié)果表明：中樞性性早熟女童IGF-1、骨齡明顯高于單純性乳房早發(fā)育組，中樞性性早熟女童中BMI與IGF-1、骨齡呈正相關(guān)，但在三組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故提示血清IGF-1水平及骨齡提前或可以作為青春期啟動(dòng)的信號(hào)，但性腺軸一旦啟動(dòng)，IGF-1、骨齡受BMI的影響并不顯著。中樞性性早熟女童BMI與25（OH）D水平呈顯著負(fù)相關(guān)，且在性早熟兒童中25（OH）D不足及缺乏比例高，故在性早熟兒童特別是肥胖兒童的治療中需重視25（OH）D水平的監(jiān)測(cè)及補(bǔ)充。