龍雪蛟 洪紹彩 貝俊杰

(武警廣西壯族自治區(qū)總隊(duì)醫(yī)院心內(nèi)科,廣西 南寧 530003)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率持續(xù)居高的一組疾病,涉及動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、凝血和血栓形成等多種病理機(jī)制。血小板不僅參與止血和凝血,還是重要的免疫細(xì)胞。激活的血小板及其釋放的微粒通過介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用,促進(jìn)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管生成和細(xì)胞增殖,與CVD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[1]。血小板參數(shù)是反映血小板數(shù)量和體積的一系列指標(biāo),可用于判斷血小板的活化和功能狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn),血小板參數(shù)的變化與多種CVD的罹患風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度或預(yù)后存在相關(guān)性,具有預(yù)測價(jià)值。現(xiàn)綜述血小板參數(shù)在CVD中的應(yīng)用進(jìn)展,旨在為臨床更好地理解和運(yùn)用這些指標(biāo)提供依據(jù)。

1 血小板活化與檢測

循環(huán)中靜息狀態(tài)下的血小板呈圓盤狀,平均直徑為2～4 μm,厚度約為1 μm。血小板活化后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐尾⑸斐鰝巫?體積和表面積明顯增加[2]。激活的血小板一方面通過膜表面的活性分子相互連接而聚集成團(tuán),另一方面還會以脫顆粒的方式釋放直徑0.1～1.0 μm的微囊泡即血小板微粒。單個(gè)血小板、血小板聚集體和血小板微粒大小不均一,三者體積相差明顯,體積變異度很大。如果血小板被持續(xù)激活、消耗而打破穩(wěn)態(tài),則導(dǎo)致數(shù)量減少。

流式細(xì)胞術(shù)是目前檢測血小板活化狀態(tài)和數(shù)量最準(zhǔn)確的方法,其通過識別血小板表面的磷脂酰絲氨酸和特異性膜糖蛋白(P選擇素、糖蛋白Ⅰb、糖蛋白ⅡbⅢa和糖蛋白Ⅵ等)對標(biāo)本進(jìn)行定性定量。然而,由于儀器昂貴、試劑成本高,且對檢測人員有較高的技術(shù)要求,該方法在臨床診療中未能廣泛應(yīng)用。利用血細(xì)胞分析儀對血液標(biāo)本進(jìn)行檢測獲取一系列血小板參數(shù),是判斷血小板的活化和功能狀態(tài)的另一種方法,此方法簡單快速、成本低廉、技術(shù)要求低,各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)均有條件開展。血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PC)、平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)是最常用的3個(gè)參數(shù),分別反映血小板的數(shù)量、體積及其變異度,其中MPV(正常值7.4～12.5 fL)和PDW(正常值10%～18%)目前最受研究關(guān)注。

2 血小板參數(shù)在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的研究

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病,其特征為氧化的脂蛋白、血管壁細(xì)胞、血細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和凋亡的細(xì)胞在內(nèi)皮下積聚形成斑塊。血小板具有促炎癥和促凝血的作用,在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色:(1)激活的血小板與內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞結(jié)合,導(dǎo)致后二者活化并釋放多種炎癥介質(zhì),促進(jìn)各種炎癥細(xì)胞滲入動脈壁,加速血管破壞[3-4];(2)血小板通過與清道夫受體結(jié)合,修飾并內(nèi)吞低密度脂蛋白顆粒,巨噬細(xì)胞吞噬載脂血小板轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞,沉積于內(nèi)膜下形成斑塊壞死核心[5-6];(3)血小板與單核/巨噬細(xì)胞相互作用促進(jìn)血管新生,引起斑塊內(nèi)出血和炎癥加劇,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[7-8];(4)血小板活化后相互聚集,同時(shí)釋放具有生物活性的微粒、顆粒及促凝物質(zhì),使血液處于高凝狀態(tài)[9]。

2.1 血小板參數(shù)與冠心病

冠心病(coronary heart disease,CHD)是全球死亡率最高的疾病之一,急性血栓事件是導(dǎo)致CHD死亡的主要原因。MPV反映血小板的平均大小,其增加代表大血小板的活化。研究[10]表明,與小血小板相比,大血小板乳酸脫氫酶的活性更強(qiáng)、攝取和釋放5-羥色胺更多、聚集性更高,提示其具有更大的血栓形成潛力。2013年Murat等[11]研究顯示,急性冠脈綜合征患者的MPV水平與冠狀動脈病變積分(Gensini積分和Syntax積分)、病變血管的數(shù)量及狹窄程度有關(guān),MPV值越高病情越嚴(yán)重,同時(shí)MPV還是多支病變獨(dú)立的預(yù)測因素之一。近年國內(nèi)一項(xiàng)單中心研究[12],同樣運(yùn)用Gensini積分評估CHD的嚴(yán)重程度,該研究前瞻性地納入5 188例經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)的CHD患者,結(jié)果顯示MPV與Gensini積分呈正相關(guān)。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療CHD的重要手段之一,研究發(fā)現(xiàn)MPV水平與PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)的風(fēng)險(xiǎn)也具有相關(guān)性。Chen等[13]納入33項(xiàng)高質(zhì)量研究進(jìn)行評價(jià),并分析CHD患者PCI術(shù)后(3 d～8.7年)發(fā)生MACE(死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶血管再次血運(yùn)重建、包含死亡或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)事件)的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果顯示發(fā)生MACE的患者其MPV平均水平較無MACE的患者升高約0.29 fL,其中死亡患者的MPV平均水平更高,較存活者升高0.39 fL;與低MPV水平的患者相比,高M(jìn)PV水平的患者發(fā)生MACE和死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別增加81%和134%;進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn),ST段抬高型心肌梗死患者的MPV水平升高更為顯著,發(fā)生MACE患者的MPV均值增加0.49 fL,而死亡患者的MPV均值增加0.66 fL。上述結(jié)果表明MPV水平有助于PCI術(shù)后患者進(jìn)行MACE的風(fēng)險(xiǎn)評估和分層。PDW是反映血小板體積異質(zhì)性的指標(biāo),該值增高提示血小板活化和大網(wǎng)織血小板的產(chǎn)生率增加。最近一項(xiàng)對照研究[14]顯示,PDW是早發(fā)CHD(首次出現(xiàn)臨床癥狀并住院經(jīng)冠狀動脈造影明確診斷時(shí)的年齡≤50歲)獨(dú)立的發(fā)病因素,早發(fā)CHD患者的PC、MPV和PDW水平明顯高于健康者;但亞組分析顯示,PC、MPV和PDW水平在心肌梗死和非心肌梗死患者間無差異,且與病變血管的數(shù)量無相關(guān)性,表明該三項(xiàng)血小板參數(shù)不能反映早發(fā)CHD的嚴(yán)重程度。

2.2 血小板參數(shù)與腦卒中

腦卒中是世界第二大死亡原因,也是中國的主要死亡原因之一。Sadeghi等[15]研究發(fā)現(xiàn),PC和MPV水平在急性腦卒中患者與健康者之間存在明顯差異,其中缺血性腦卒中患者的MPV水平顯著升高,而PC水平在缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者中均顯著降低。近期一項(xiàng)針對急性缺血性腦卒中臨床結(jié)局的meta分析[16]顯示,與預(yù)后不良的患者相比,預(yù)后良好患者的MPV水平較低,但PDW水平無明顯差別,提示MPV水平增高可能是預(yù)后不良的標(biāo)志物,尤其對于非溶栓患者更具有預(yù)測價(jià)值。此外,Ludhiadch等[17]還發(fā)現(xiàn)MPV增高與缺血性腦卒中所致的殘疾和大動脈粥樣硬化顯著相關(guān)。頸動脈狹窄是缺血性腦卒中的主要原因之一。Koklu等[18]研究發(fā)現(xiàn)MPV≥10.2 fL和PDW≥14.3%是發(fā)生癥狀性頸動脈狹窄的獨(dú)立預(yù)測因子。Dai等[19]納入261例行頸動脈成形和支架植入術(shù)的中國患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示術(shù)前MPV>10.1 fL的患者發(fā)生術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)是MPV≤10.1 fL患者的3倍,對于術(shù)前MPV水平增高的患者,術(shù)后給予強(qiáng)化抗血小板治療可能獲益。與之不同,另一項(xiàng)在白人患者中開展的回顧性研究[20]顯示,行頸動脈支架植入術(shù)后,發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的患者與未發(fā)生再狹窄的患者相比,兩組術(shù)前的MPV水平無差異;對于支架內(nèi)再狹窄的患者,其MPV水平在術(shù)前、術(shù)后和確診時(shí)對比均無明顯變化,同時(shí)與腦卒中或血管事件的復(fù)發(fā)無關(guān)。上述研究結(jié)果表明,MPV對于頸動脈狹窄患者支架植入術(shù)后是否發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測價(jià)值可能存在種族差異。

2.3 血小板參數(shù)與外周動脈疾病

外周動脈疾病(peripheral artery disease,PAD)是僅次于CHD和腦卒中的第三大動脈粥樣硬化性心血管疾病,患病率呈快速上升趨勢。一項(xiàng)針對癥狀性下肢PAD患者的回顧性研究[21]顯示,MPV是PAD有效的預(yù)測因子,MPV每增加一個(gè)單位,罹患PAD的風(fēng)險(xiǎn)增加24%。而另一項(xiàng)較早的回顧性研究[22]則表明,MPV增高不是PAD的危險(xiǎn)因素。該研究所有對象均接受血管造影檢查,并排除曾患有相關(guān)疾病(CHD、PAD、腦血管病、貧血、慢性腎衰竭、自身免疫病等),結(jié)果顯示新診斷的PAD患者(下肢動脈狹窄≥50%)與非PAD患者的MPV水平?jīng)]有差異。值得關(guān)注的是,Rief等[23]研究發(fā)現(xiàn)在PAD患者中,MPV降低與發(fā)生嚴(yán)重肢體缺血有關(guān),MPV<10.2 fL是預(yù)測嚴(yán)重肢體缺血的最佳界值。上述3項(xiàng)研究因入選對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在明顯差別,導(dǎo)致MPV水平對預(yù)測PAD的價(jià)值不確定,將來仍需進(jìn)一步研究探討。

3 血小板參數(shù)在非動脈粥樣硬化性心臟病中的研究

3.1 血小板參數(shù)與心力衰竭

心力衰竭是各種CVD發(fā)展至終末期的表現(xiàn),與內(nèi)皮和心肌的功能障礙、炎癥和心肌纖維化等機(jī)制關(guān)系密切,涉及血小板活化、血小板與白細(xì)胞相互作用和血栓形成等多個(gè)病理過程。MyoVasc研究[24]是德國美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開展的一項(xiàng)有關(guān)心力衰竭的大型流行病學(xué)、前瞻性隊(duì)列研究,共納入3 250例受試者并檢測血小板參數(shù)。線性回歸分析顯示,高M(jìn)PV水平、低PC水平與左室射血分?jǐn)?shù)降低以及E/E’比值增高有關(guān);Cox回歸分析顯示,MPV>75%的分位數(shù)和PC<25%的分位數(shù)的受試者心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加,此相關(guān)性在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中更強(qiáng)。Andrei等[25]對130例失代償性心力衰竭(紐約心功能分級Ⅳ級或存在急性肺水腫)的住院患者進(jìn)行回顧性研究,結(jié)果顯示入院時(shí)較高的MPV水平(>9 fL)與患者出院后6個(gè)月的再住院率以及1年死亡率顯著相關(guān)。另一項(xiàng)回顧性研究[26]發(fā)現(xiàn),MPV和PDW不僅與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān),還對先天性心臟病患者的心臟和血栓事件具有預(yù)測價(jià)值。

3.2 血小板參數(shù)與高血壓

高血壓是造成血管內(nèi)皮破壞的首要原因。血管內(nèi)皮完整性受損導(dǎo)致內(nèi)皮下的膠原暴露,血液中的血小板被激活并與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,二者相互作用可引起血小板過度活化,進(jìn)而導(dǎo)致血小板的半衰期縮短、更新速度增加,相應(yīng)的PC、MPV等血小板參數(shù)發(fā)生改變[27]。國內(nèi)一項(xiàng)納入9 168例非高血壓個(gè)體的回顧性隊(duì)列研究[28]發(fā)現(xiàn),未來罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)隨MPV水平的增高而增加,MPV增高是導(dǎo)致高血壓發(fā)病率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明血小板活化可能在高血壓發(fā)病中具有重要作用。早期有研究[29]顯示,與血壓正常的人群相比,高血壓患者和血壓處于正常高值的人群MPV水平顯著升高,并且前者的MPV水平相較于后者更高。近期研究[30]發(fā)現(xiàn),血壓控制良好和血壓正常的人群相比MPV水平無差異,而難治性高血壓患者的MPV水平顯著高于前兩組。此外,不同的高血壓表現(xiàn)類型之間血小板參數(shù)也有所不同。Meric等[31]納入80例高血壓患者和40例健康者,監(jiān)測24小時(shí)動態(tài)血壓并檢測入院時(shí)的血小板參數(shù)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)非勺型高血壓患者的MPV/PC比值顯著高于勺型高血壓患者和血壓正常者,MPV/PC預(yù)測非勺型高血壓的最佳界值為0.036。與之類似,Alpsoy等[32]研究發(fā)現(xiàn)在所有高血壓患者中,MPV水平最高的是反勺型患者,其次是非勺型患者,勺型患者的MPV水平最低,三型患者間的MPV水平存在明顯差異。

3.3 血小板參數(shù)與心房顫動

心房顫動常伴發(fā)于高血壓、慢性心力衰竭和風(fēng)濕性心臟病等疾病,與血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),而引起心房顫動患者血液高凝狀態(tài)的一個(gè)重要因素就是血小板的高反應(yīng)性。一項(xiàng)在老年患者中開展的研究[33]表明,非瓣膜性心房顫動患者的MPV水平明顯高于竇性心律患者,MPV是心房顫動獨(dú)立的相關(guān)因素。新發(fā)術(shù)后心房顫動(postoperative atrial fibrillation,POAF)是心血管手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。Weymann等[34]對冠狀動脈旁路移植術(shù)和/或心臟瓣膜術(shù)后的患者進(jìn)行分析,共納入22項(xiàng)研究總計(jì)6 098例患者,結(jié)果顯示與術(shù)后竇性心律的患者相比,POAF的患者術(shù)前的PC水平明顯降低、MPV水平明顯升高,提示PC和MPV可用于預(yù)測POAF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。心房顫動是除動脈粥樣硬化以外另一個(gè)導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因。Zhu等[35]納入371例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性研究,根據(jù)病因分為心房顫動組(177例)及大動脈粥樣硬化組(194例),結(jié)果顯示心房顫動組患者的MPV水平和MPV/PC比值均顯著高于大動脈粥樣硬化組,且MPV/PC比值還與病灶體積顯著相關(guān),表明MPV水平和MPV/PC比值可能在判斷缺血性腦卒中的病因和病灶大小方面具有參考價(jià)值。

3.4 血小板參數(shù)與冠狀動脈擴(kuò)張

冠狀動脈擴(kuò)張(coronary artery ectasia,CAE)定義為冠狀動脈的某一段血管發(fā)生擴(kuò)張,且直徑至少達(dá)到其正常鄰近段血管直徑的1.5倍。目前CAE確切的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,約50%的病例被視為動脈粥樣硬化的一種表現(xiàn)形式(盡管脂質(zhì)組學(xué)分析的結(jié)果并不支持這一觀點(diǎn)),另外20%的病例被認(rèn)為是先天性的,還有10%～20%的病例考慮與炎癥疾病或結(jié)締組織疾病有關(guān)。鑒于血小板在動脈粥樣硬化和血管炎癥中具有重要作用,不斷有研究探討血小板參數(shù)與CAE之間的關(guān)系。Keser等[36]研究顯示,CAE患者與健康者的MPV和PC水平?jīng)]有顯著差異。但也有研究[37]表明,MPV增高與CAE的發(fā)生相關(guān)。為了進(jìn)一步明確血小板參數(shù)與CAE之間的關(guān)系,Moghadam等[38]提取了14項(xiàng)高質(zhì)量的病例對照研究結(jié)果并進(jìn)行meta分析,結(jié)果顯示MPV增高與CAE顯著相關(guān),這表明血小板及其引發(fā)的炎癥反應(yīng)和血栓形成在CAE的發(fā)生發(fā)展中具有作用,也表明了抗血小板和抗炎藥可能對治療CAE有效。

4 總結(jié)與展望

血小板活化是CVD發(fā)生發(fā)展的重要病理生理機(jī)制之一。血小板參數(shù)作為反映血小板活化和功能狀態(tài)的一系列指標(biāo),其在多種CVD的早期診斷、病情與預(yù)后的評估方面具有不可忽視的價(jià)值(表1)。目前,血小板參數(shù)在不同CVD或病理狀態(tài)中的意義仍存在部分爭議,參考值范圍尚未統(tǒng)一界定,臨床應(yīng)用有限。未來需要進(jìn)一步深入研究以獲取更多的數(shù)據(jù)作為支撐,為血小板參數(shù)開辟廣闊的應(yīng)用前景。