喜林強 孫華鑫 商魯翔 湯寶鵬 周賢惠

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟起搏與電生理科/新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室,新疆 烏魯木齊 830054)

心房顫動(房顫)是最常見的心律失常,全球約6 000萬患者[1]。最新流行病學調(diào)查[2]顯示中國成年人(年齡≥45歲)的房顫患病率約為1.8%,年齡>75歲的房顫患病率為5.4%(男)和4.9%(女)。房顫所致的腦卒中、心力衰竭和阿爾茨海默病等相關并發(fā)癥嚴重危害著國民生命健康及影響生活質(zhì)量,已成為中國公共衛(wèi)生的沉重負擔[3]。目前的研究[4]表明房顫的維持和進展與心房重塑密切相關。近年來心肌能量代謝重塑備受關注,人們逐漸認識到心臟代謝和線粒體功能的改變先于心臟功能的改變,這表明心肌能量代謝重塑是心臟疾病進展的早期事件[5]。由于房顫快速心房節(jié)律,心房肌細胞能量代謝也隨之變化,長期能量代謝表型轉(zhuǎn)換會導致心房肌細胞能量供需失衡,觸發(fā)線粒體損傷,參與心房重塑進程。然而,過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)被認為是微調(diào)節(jié)細胞能量代謝的開關,PPARγ調(diào)節(jié)細胞精細代謝過程。因此,現(xiàn)擬對心房能量代謝表型及PPARγ靶向干預在房顫領域的相關研究進行綜述,從心房能量代謝重塑角度為房顫防治整合積累研究證據(jù)。

1 結(jié)構重塑與電重塑

心房重塑和改變,通過介導心房肌細胞自律性變化、電生理特性變化、細胞間通信障礙、細胞間傳導異常、心房間質(zhì)改變等進一步參與觸發(fā)活動和心房基質(zhì)的形成[6]。結(jié)構重塑指心房肌實質(zhì)和間質(zhì)的超微結(jié)構改變,包括心房肌細胞、心房成纖維細胞等的變化。心房電重塑是指房顫引起心房肌有效不應期縮短、動作電位時程縮短和傳導速度減慢等心房電生理學特性[7]的改變。同時,離子通道水平的重塑促使折返形成和房顫啟動[8],Ca2+自發(fā)性釋放事件、細胞內(nèi)鈣振蕩、鈣火花異常等誘發(fā)心房復極化的異質(zhì)性,形成折返和房顫的發(fā)生[9]。

2 房顫中的心肌能量代謝重塑

心肌能量代謝穩(wěn)定是維持心臟組織構造更新和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎。心臟能量產(chǎn)生途徑主要包括:(1)糖酵解;(2)葡萄糖氧化;(3)脂肪酸氧化;(4)三羧酸循環(huán);(5)線粒體中電子傳遞鏈。線粒體氧化還原反應產(chǎn)生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),同時也產(chǎn)生副產(chǎn)物活性氧(reactive oxygen species,ROS)。正常情況下,心臟所需能量的70%來源于脂肪酸β氧化,10%～30%來源于葡萄糖代謝。為了滿足能量需求,心臟通過轉(zhuǎn)變底物代謝模式來產(chǎn)生ATP。為了快速獲能,糖酵解途徑增強,丙酮酸-乳酸代謝軸激活,葡萄糖通過糖酵解途徑轉(zhuǎn)化為丙酮酸作為ATP合成的底物。一方面,隨著糖酵解模式的逐漸減弱,短期內(nèi)葡萄糖利用率將提高,但長期內(nèi)會逐漸適應不良[10];另一方面,脂肪酸氧化模式的逐漸增強將會增加脂肪酸攝取,而線粒體氧化能力不足造成“脂毒性”心肌損傷。

房顫的代謝變化與氧、營養(yǎng)輸送減少和/或能量需求增加有關。房顫相關代謝應激涉及增加代謝需求的變化(心臟做功和能量消耗增強)以及限制能量供應的變化(冠狀動脈儲備、能量底物供應和氧氣輸送的限制)。當能量供需失衡,心肌細胞代謝表型出現(xiàn)適應性改變?！按x性重塑”是指在房顫發(fā)生后,短時間內(nèi)即可出現(xiàn)能量代謝的異常,包括心肌細胞磷酸化低、葡萄糖氧化關鍵酶上調(diào)[11],可能是心房肌重塑的基礎。雖然這種代謝模式的轉(zhuǎn)化短期內(nèi)提高了心肌細胞代謝效率,但隨著時間的推移,長期線粒體功能不全會減少能量儲備并惡化心臟電、機械功能,從而促進房顫底物的發(fā)展[12]。Warburg效應是一種伴隨乳酸生成的高速率有氧糖酵解途徑。有研究[13]提示該效應參與了房顫時心房“胎兒代謝表型”的轉(zhuǎn)化,此過程中糖的氧化磷酸化受到抑制。據(jù)此,Hu等[14]提出Warburg效應參與了房顫的發(fā)生與發(fā)展,而抑制該效應可改善房顫犬的心房纖維化。

2.1 線粒體功能障礙和ROS過載參與房顫進程

線粒體是產(chǎn)生ATP的主要場所,也參與了Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及細胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+緩沖,進而介導心臟興奮-收縮耦聯(lián)[15]。線粒體通過自身DNA編碼線粒體蛋白,維持線粒體形態(tài)、功能和心臟生理功能[16]。房顫患者的心房肌細胞中,氧化應激和線粒體DNA損傷普遍存在,提示線粒體的生物能量功能受損和房顫發(fā)生、進展之間存在相關性。在起搏誘導的HL-1細胞房顫模型中,已觀察到ATP水平降低、線粒體膜電位損失和線粒體網(wǎng)絡斷裂,易化房顫底物參與房顫進展[17]。此外,當線粒體功能受損,細胞內(nèi)ATP濃度降低時,肌膜KATP開放,增加的KATP使膜超極化并縮短動作電位時程,促進房顫折返發(fā)生[18]。

ROS產(chǎn)生速率和清除機制決定著組織或細胞的健康狀態(tài)[19]。當ROS產(chǎn)生過量或抗氧化系統(tǒng)清除活性降低時,ROS的平衡隨之紊亂,導致房顫發(fā)生[19]。ROS過載所驅(qū)動的氧化應激反應會加劇線粒體損傷,自身DNA破壞、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放、細胞色素C逃逸、代謝信號通路異常激活,甚至核DNA損傷及基因組不穩(wěn)定,最終促進心房重塑和房顫進展[20]。同時ROS的蓄積還可以介導細胞膜上多種通道轉(zhuǎn)運體功能和離子流的變化。在線粒體氧化應激情況下,Na+電流構成的慢失活電流部分增加,延長動作電位時程。此外,ROS可致細胞質(zhì)Ca2+超載,肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2+減少,使動作電位及后除極延遲,導致收縮功能障礙及Ca2+依賴的信號轉(zhuǎn)導障礙等,進而引發(fā)異位激動產(chǎn)生和心肌細胞凋亡[21]。最后,ROS同樣可以作用于心臟成纖維細胞而促進心臟間質(zhì)改變,研究證實ROS生成劑過氧亞硝酸鹽誘導成纖維細胞核因子κB核轉(zhuǎn)位,導致成纖維細胞活化和轉(zhuǎn)化生長因子-β、纖維連接蛋白和Ⅰ型膠原的分泌。ROS還通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β1下游靶點Smad2/3激活促纖維化信號,ROS的促纖維化效應可能是心房結(jié)構重塑的基礎。

2.2 核受體PPARγ介導的心房能量代謝表型轉(zhuǎn)換

PPARγ是一種復雜的轉(zhuǎn)錄因子,可調(diào)節(jié)精細的代謝、炎癥和細胞增殖等生物學過程。PPARγ促進脂肪酸攝取、甘油三酯形成并儲存在脂滴中,從而增加胰島素敏感性和葡萄糖代謝[22]。PPARγ調(diào)控心房肌細胞的底物利用和能量產(chǎn)生[23],并影響細胞內(nèi)線粒體的功能。

生理狀況下,PPARα、PPARβ和PPARγ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)保持高活性,誘導心臟脂肪酸氧化為主要代謝模式,以產(chǎn)生能量并維持生理需求。在病理狀態(tài)下,部分脂肪酸攝取和線粒體分解代謝的編碼基因表達下調(diào),而參與葡萄糖攝取、糖酵解、糖原和脂質(zhì)儲存相關分子的編碼基因表達上調(diào),說明存在糖脂代謝模式的切換。尤其在損傷的心肌細胞中,脂肪酸攝取和線粒體脂肪酸氧化則成比例地減少,導致線粒體毒性脂質(zhì)的積累。病理代償條件下,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等激活,促進缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)、雷帕霉素靶向機制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和核因子κB信號轉(zhuǎn)導通路激活,下調(diào)PPARα和PPARβ的表達,而PPARγ轉(zhuǎn)錄活性激活。在SU5416/缺氧大鼠肺動脈高壓和右心室超載模型中,PPARγ激活經(jīng)miRNA-197和miRNA-146b的調(diào)節(jié)誘導脂肪酸氧化并維持線粒體功能,從而抑制心臟間質(zhì)膠原的積累[24]。在糖尿病小鼠模型中,激活PPARγ通過抑制ERK1/2途徑來降低心臟纖維化和間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化[25]。表明PPARγ的激活在抑制心肌結(jié)構重塑中的作用不可或缺。

2.3 HIF-1α介導的心房能量代謝表型轉(zhuǎn)換

HIF是在低氧條件下作出反應的核心因子。生理條件下,HIF-1α調(diào)控無氧糖酵解相關基因的表達,限制丙酮酸的氧化并維持缺氧條件下的乳酸水平[26]。在缺氧時HIF-1α進入細胞核,與HIF-1β二聚化后結(jié)合形成缺氧反應元件發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的功能。HIF-1α對于底物代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控依賴于其對線粒體功能的保護作用。Ambrose等[27]證實HIF-1α失活導致線粒體丟失和脂質(zhì)積累,以及氧化磷酸化和脂肪酸代謝降低。在房顫患者的心房組織中,細胞膜脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白下調(diào),而激活態(tài)的磷酸腺苷活化的蛋白激酶上調(diào),這種細胞內(nèi)脂肪酸攝取與氧化的不匹配進一步解釋了房顫狀態(tài)下心房過度的脂質(zhì)積累[28]。而上調(diào)HIF-1α通過限制三羧酸循環(huán)活性,上調(diào)線粒體蛋白磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1及促凋亡調(diào)節(jié)蛋白3[29]降低線粒體質(zhì)量可減輕心肌脂毒性。

有趣的是,部分基礎研究表明HIF-1α可能是PPARγ的上游調(diào)節(jié)分子。在肥厚型心肌病模型中證實HIF-1α的積累與PPARγ表達的增加相關[30]。其機制可能是HIF-1α直接激活PPARγ轉(zhuǎn)錄[31]。PPARγ是甘油三酯合成代謝的主要媒介,通過其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用促進脂肪酸攝取、甘油-3-磷酸生成和下游酯化過程的轉(zhuǎn)錄。這些基因在患病心臟中以HIF-1α依賴的方式特異性上調(diào)[30]。然而,目前有關HIF-1α在心血管系統(tǒng)的保護作用仍存在爭議和矛盾觀點。多項研究[32]證實激活HIF-1α促進包括心臟、腎臟、脈管系統(tǒng)、脂肪組織炎癥和纖維化。具體而言,HIF-1α在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控炎癥因子、促纖維化趨化因子和分泌性膠原分子的表達,但HIF-1α在房顫進展中的確切角色仍需進一步探究。

3 心肌能量代謝的干預措施

在發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑,如卡格列凈等具有抑制氧化應激、炎癥、纖維化等作用使心血管獲益,而胰高血糖素樣肽1受體激動劑,如利拉魯肽等直接作用心肌細胞,抑制心肌細胞凋亡而發(fā)揮心臟保護作用后,降血糖藥的心臟保護作用備受關注。機制上,卡格列凈上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶和人去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子1,抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和胰島素樣生長因子1,并調(diào)節(jié)HIF-2α/HIF-1α通路[33],而腺苷酸活化蛋白依賴的蛋白激酶誘導的磷酸化人去乙?；钢苯蛹せ頟GC-1α,發(fā)揮能量調(diào)節(jié)效應。PPARγ激動劑——噻唑烷二酮類藥物已被廣泛用于2型糖尿病的基礎治療?；A研究報告顯示吡格列酮對心肌細胞電生理學、能量代謝、缺血再灌注損傷、心臟重塑、神經(jīng)激素激活、肺循環(huán)和雙心室收縮舒張功能均產(chǎn)生有益影響。因此,吡格列酮被視為心肌能量代謝相關疾病的潛在治療藥物。

2017年,一項針對心血管疾病患者和非心血管疾病個體(n=12 026)的9項隨機對照薈萃分析[34]表明,吡格列酮降低了主要不良心血管事件的風險,糖尿病前期/胰島素抵抗為23%(OR=0.77,95%CI0.64～0.93),糖尿病為17%(OR=0.83,95%CI0.72～0.97)。噻唑烷二酮類藥物對體內(nèi)的心臟代謝影響通常被認為是間接的,繼發(fā)于降脂特性。在基礎研究方面,研究表明盡管血漿游離脂肪酸濃度同時降低,吡格列酮仍可誘導大鼠心肌脂肪攝取增多,PPARγ激動劑對心肌細胞有直接作用;組織特異性敲除PPARγ會誘導心肌細胞肥大,心功能下降并伴有線粒體氧化損傷,而不改變脂質(zhì)控制和葡萄糖代謝的相關基因的表達[35],說明PPARγ激活有改善心肌脂肪酸利用,恢復糖脂代謝平衡,緩解線粒體損傷等重要作用。

4 靶向藥物吡格列酮對房顫的治療作用

臨床研究表明,吡格列酮能延緩2型糖尿病合并持續(xù)性房顫患者進展為永久性房顫。2017年對超過130 000例糖尿病患者進行的一項薈萃分析[36]結(jié)果顯示,接受吡格列酮治療與房顫負荷的降低(OR=0.73,P=0.000 3),房顫發(fā)生的風險降低(OR=0.77,P=0.002)以及導管消融術后的復發(fā)風險降低(OR=0.41,P=0.002)有關。基礎研究證實,吡格列酮通過抗氧化和抗炎作用減弱糖尿病誘導的心房結(jié)構重塑和電重塑。吡格列酮有效降低糖尿病心肌病中房顫的誘發(fā)率,其分子機制是吡格列酮正向激活PPARγ/PGC-1α信號軸,恢復線粒體生物合成、線粒體動力學穩(wěn)態(tài),逆轉(zhuǎn)心房能量代謝重塑,從而顯著緩解糖尿病心肌病模型的心房易感底物。Liu等[37]明確了吡格列酮通過增加膜電位減輕電重塑來預防房顫,減少血管緊張素Ⅱ誘導的分離的非糖尿病動物心房肌細胞鉀通道重塑和L型鈣通道重塑。吡格列酮可降低人體血漿Ⅲ型膠原發(fā)揮抗纖維化作用。在非糖尿病缺血再灌注損傷模型中,吡格列酮通過PPARγ依賴性抑制核因子κB的途徑[38]減少細胞外基質(zhì)的合成,特別是Ⅰ型和Ⅲ型膠原、金屬蛋白酶組織抑制劑1和心臟成纖維細胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶-2,而PPARγ激動劑降低了動物再灌注心肌中促炎標志物的表達。多項實驗[39]表明噻唑烷二酮類藥物可抑制ROS的產(chǎn)生,抑制線粒體凋亡通路,改善線粒體的生物合成、動力學、結(jié)構和功能。

5 總結(jié)與展望

目前房顫的藥物治療主要集中于預防卒中、維持竇性心律和穩(wěn)定心室率三大目標,藥物治療的靶標并非針對驅(qū)動房顫的潛在病理生理過程。線粒體功能障礙相關的能量代謝重塑已被確定為房顫的促成因素之一。當前,從線粒體功能障礙、心房能量代謝重塑角度入手,旨在明確心房能量重塑、代謝重塑在房顫發(fā)病機制中的地位,并努力識別更多關鍵的分子靶點。其中,HIF-1α/PPARγ所介導的心肌糖脂代謝調(diào)控過程及其調(diào)控機制也需要詳細闡釋。作為PPARγ靶向激動劑,筆者在有限的初步證據(jù)中觀察到了其靶向干預在改善心房重塑、房顫能量代謝底物中的潛力。未來需要更多的直接實驗證據(jù)闡明心房能量代謝重塑與房顫的因果關系,并針對PPARγ靶點開展更多深入的機制探索研究。