鄧悅 周曉陽(yáng)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科,湖北 武漢 430060)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)通過(guò)激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),極大地改善了腫瘤患者的預(yù)后。近年來(lái),隨著ICI的適用范圍和使用人群的不斷擴(kuò)大,關(guān)于ICI相關(guān)不良事件的報(bào)道也逐漸增多,其中ICI相關(guān)心肌炎尤其引起人們注意[1-2]。但當(dāng)前關(guān)于ICI相關(guān)心肌炎的報(bào)道大多為病例報(bào)道或發(fā)病機(jī)制的討論,因此,現(xiàn)從流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、預(yù)后及未來(lái)展望等多角度討論ICI相關(guān)心臟毒性的特點(diǎn),旨在更全面地了解ICI相關(guān)心臟毒性,為臨床的診斷和治療提供參考。

1 流行病學(xué)

回顧性分析[3]2016年6月—2019年12月6 925例患者行抗程序性死亡受體1(programmed death-1,PD-1)、抗程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)治療后所報(bào)告的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)顯示,0.4%的患者報(bào)告發(fā)生MACE,0.18%報(bào)告發(fā)生心肌炎,其中22.2%的心肌炎患者死亡。2018年報(bào)告于VigiBase系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)顯示,ICI治療后發(fā)生心肌炎、心包疾病的病例更多,其中50%的ICI相關(guān)心肌炎患者死亡,21%的心包疾病患者死亡[4]。分析ICI治療與動(dòng)脈粥樣硬化事件間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn),ICI治療后動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加3倍,其斑塊的體積進(jìn)展也更快[5]。2022年納入41個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共計(jì)23 121例肺癌患者的meta分析[6]顯示ICI相關(guān)心肌炎的死亡率是44.4%。2021年,納入1 265篇文章中4 751例患者的meta分析[7]顯示,1.3%的患者報(bào)告發(fā)生ICI相關(guān)心臟毒性,其中心肌炎占50.8%,24.6%的心肌炎患者死亡。2022年另一篇納入48個(gè)研究共計(jì)11 207例行ICI治療的患者的meta分析[8]顯示,致死性心臟毒性的發(fā)生率是1.3%。分析1 047例在西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院行ICI治療的晚期實(shí)體瘤患者的研究[9]顯示,ICI相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率是7%。最新的中國(guó)香港數(shù)據(jù)[10]顯示ICI相關(guān)MACE是2.8%,其中4.4%的患者因此而住院。由此可見(jiàn),ICI相關(guān)心臟毒性的發(fā)生率較低,但其死亡率卻較高。見(jiàn)表1。

表1 2016—2023年行抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4治療后發(fā)生心血管相關(guān)事件的回顧性分析

2 危險(xiǎn)因素

2.1 腫瘤的治療方式

已有多項(xiàng)研究[3,6-7,11-13]認(rèn)為腫瘤的治療方式會(huì)影響ICI心臟毒性:相較于單藥ICI治療,雙藥ICI聯(lián)合、ICI+化療、ICI+靶向治療等方案均會(huì)增加ICI心臟毒性;其中,抗PD-L1+抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)+化療的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event,irAE)風(fēng)險(xiǎn)最高,其次是雙藥ICI聯(lián)合以及含抗CTLA-4的抗腫瘤治療方案。

2.2 腫瘤的類(lèi)型

2021年分析FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)中ICI不良事件與治療方式、腫瘤大小間的關(guān)系認(rèn)為,泌尿系統(tǒng)癌癥發(fā)生腎炎、腎上腺功能減退、心肌炎的概率更高[14]。2023年分析11例行ICI治療的胸腺瘤患者的研究[15]顯示,36.4%發(fā)生ICI相關(guān)心肌炎。2022年的一篇研究[16]認(rèn)為,B2/B3型胸腺瘤易合并多器官irAE,合并多器官irAE的死亡率更高。但尚無(wú)其他研究證實(shí)腫瘤類(lèi)型與ICI心臟毒性存在相關(guān)性。

2.3 ICI的藥物種類(lèi)

2022年分析5 518例行ICI治療的癌癥患者的數(shù)據(jù)[17]顯示,ICI單藥治療中,相較于納武利尤單抗(nivolumab),伊匹單抗(ipilimumab)和帕普利珠單抗(pembrolizumab)發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)更高。相較于納武利尤單抗和其他抗PD-L1抗體,阿維魯單抗(avelumab)發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。

2.4 irAE累積的器官數(shù)量

分析中國(guó)6家醫(yī)院的46例ICI相關(guān)心肌炎病例顯示,合并多器官irAE的心力衰竭及心肌炎更嚴(yán)重,其預(yù)后也更差[16]。

2.5 患者的易感性

有病例報(bào)道行納武利尤單抗治療后的胃癌患者出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多、心肌炎、急性腎小管壞死等藥疹綜合征,其分子學(xué)檢測(cè)顯示藥疹綜合征風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因存在異常,但未來(lái)還需更多的基因易感性在發(fā)病中的作用的研究[18]。

2.6 其他

紐約心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭、糖尿病、常見(jiàn)的心血管疾病危險(xiǎn)因素也是ICI相關(guān)心臟毒性的危險(xiǎn)因素[9,16]。

3 發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前,ICI相關(guān)心肌炎的主要發(fā)病機(jī)制是ICI打破免疫耐受平衡,誘發(fā)自身免疫性心肌炎。

免疫耐受是指機(jī)體通過(guò)多種途徑淘汰或抑制自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞,主要分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受。胸腺髓質(zhì)上皮通過(guò)表達(dá)組織限制性抗原消除自身反應(yīng)性T細(xì)胞,該過(guò)程稱(chēng)為中樞免疫耐受。胸腺中組織特異性抗原表達(dá)水平的細(xì)微變化將影響器官特異性自身免疫疾病的易感性[19]。胸腺瘤患者行ICI治療后同時(shí)影響外周和中樞免疫耐受,故其發(fā)生ICI相關(guān)心肌炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[15]。

當(dāng)自身反應(yīng)性T細(xì)胞親和力較低、胸腺細(xì)胞的自身抗原表達(dá)量較低、中樞免疫耐受逃逸時(shí),則需外周免疫耐受,其中免疫檢查點(diǎn)具有重要作用[20]。免疫檢查點(diǎn)主要包含PD-1和CTLA-4,PD-1與PD-L1/L2結(jié)合抑制CD28介導(dǎo)的PI3K信號(hào)通路,從而抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase,Akt)磷酸化,抑制T細(xì)胞活化的最初階段,其抑制程度取決于胞內(nèi)酪氨酸受體功能[21](見(jiàn)圖1)。但當(dāng)T細(xì)胞存在CD28與CD80/86協(xié)同刺激信號(hào)通路時(shí),PD-1的抑制作用將會(huì)減弱,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2、γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等細(xì)胞因子仍增加,T細(xì)胞大量增殖。CTLA-4與CD80/86結(jié)合通過(guò)蛋白磷酸酶2A而抑制Akt磷酸化,抑制細(xì)胞因子分泌及T細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展和大量增殖等,由于其對(duì)PI3K無(wú)抑制作用,故PI3K通路相關(guān)基因如Bcl-xL等可正常表達(dá)。因此,PD-1與CTLA-4在維持免疫耐受方面既協(xié)同又有差異[21](見(jiàn)圖2)。相較于使用單藥ICI,聯(lián)合使用兩種ICI對(duì)胞內(nèi)Akt信號(hào)通路的抑制作用明顯減弱,故更易發(fā)生自身免疫性心肌炎。

注:APC,抗原呈遞細(xì)胞;MHC-Ⅱ,主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ;TCR,T細(xì)胞受體;PIP3,3、4、5-三磷酸磷脂酰肌醇。圖1 PD-1在T細(xì)胞的信號(hào)通路

注:APC,抗原呈遞細(xì)胞;MHC-Ⅱ,主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ;TCR,T細(xì)胞受體;PIP3,3、4、5-三磷酸磷脂酰肌醇;PP2A,蛋白磷酸酶2A。圖2 PD-1與CTLA-4在T細(xì)胞的信號(hào)通路既協(xié)同又有差異

PD-1表達(dá)于T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞,PD-L1/L2表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞和其他組織。PD-1與PD-L1/L2的結(jié)合抑制T細(xì)胞活化的最初階段和細(xì)胞因子的分泌,調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和增殖的程度,同時(shí)也控制自身反應(yīng)性T細(xì)胞使其處于自身免疫性疾病的閾值之內(nèi),維持外周免疫耐受;PD-1信號(hào)通路的中斷會(huì)導(dǎo)致自身免疫性心肌炎,用抗PD-1抗體處理A/J小鼠后發(fā)生心肌炎,組織學(xué)顯示大量能識(shí)別肌球蛋白的自身免疫T細(xì)胞浸潤(rùn)A/J小鼠心肌[22];行阿替麗珠單抗治療肺癌后發(fā)生ICI相關(guān)心肌炎的組織病理學(xué)顯示無(wú)腫瘤浸潤(rùn)區(qū)域PD-L1高表達(dá),CD3、CD68、CD8細(xì)胞大量浸潤(rùn),其CD3表達(dá)水平明顯高于急性心肌梗死、非ICI相關(guān)心肌炎[23]。

CTLA-4表達(dá)于活化后的T細(xì)胞,其在T細(xì)胞激活后的2～3 d表達(dá)水平明顯升高,CTLA-4與CD80/86結(jié)合抑制IL-2的轉(zhuǎn)錄,調(diào)整細(xì)胞周期,抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞,調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化等,在早期階段抑制T細(xì)胞的大量增殖及活化狀態(tài)的進(jìn)一步進(jìn)展,進(jìn)而下調(diào)免疫功能,維持自我耐受[24-27](見(jiàn)圖1)。CTLA-4對(duì)炎癥的發(fā)生和發(fā)展具有決定性作用,抗CTLA-4使活化后的T細(xì)胞大量增殖和細(xì)胞因子的分泌不受控制進(jìn)而導(dǎo)致炎癥瀑布,故抗CTLA-4所導(dǎo)致的ICI相關(guān)心肌炎風(fēng)險(xiǎn)增高。

另一方面,ICI也促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展,增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的PD-1/PD-L1通路使T細(xì)胞激活,促進(jìn)血管炎癥以及斑塊的進(jìn)展和破裂,發(fā)生急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)[28]。2020年采用病例交叉研究和回顧性隊(duì)列研究的方法分析ICI與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的關(guān)系發(fā)現(xiàn),ICI隊(duì)列的斑塊進(jìn)展更快,其發(fā)生ACS風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]。除此之外,其它協(xié)同刺激性檢查點(diǎn)CD40/40L、Ox40L和協(xié)同抑制性檢查點(diǎn)CD200/200R對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化也具有調(diào)節(jié)作用[29]。

總之,ICI通過(guò)提高T細(xì)胞活性發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí),也打破自身免疫耐受平衡,促進(jìn)斑塊破裂,誘發(fā)ICI相關(guān)心肌炎和ACS。此外,腸道菌群與ICI相關(guān)心臟毒性之間可能也存在關(guān)聯(lián):腸道菌群紊亂通過(guò)下調(diào)PPARα-CYP4X軸促進(jìn)結(jié)腸巨噬細(xì)胞M1樣極化,促進(jìn)促炎因子腫瘤壞死因子-α及IL-1β的產(chǎn)生,誘發(fā)炎癥反應(yīng)。行抗PD-1處理的菌群失調(diào)大鼠結(jié)腸巨噬細(xì)胞的M1樣極化增加,而抑制巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α及IL-1β時(shí),大鼠的心臟毒性則減輕[30],未來(lái)還需更多的研究探討腸道菌群對(duì)ICI相關(guān)心臟毒性的確切機(jī)制。

4 臨床表現(xiàn)及診斷

ICI相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)差異很大,大多數(shù)患者表現(xiàn)為胸痛、乏力或無(wú)癥狀,重癥者合并重癥肌無(wú)力,輔助檢查通常有心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)、心肌型肌酸激酶同工酶水平升高,心電圖顯示心律失常,心臟超聲異常等結(jié)果,由于上述異常指標(biāo)無(wú)特異性,故確診ICI相關(guān)心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)是心肌活檢,但其合并癥較多,臨床常推薦心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)和冠狀動(dòng)脈造影鑒別其他疾病[31]。比較ICI相關(guān)心肌炎、ICI治療前、病毒性心肌炎的CMR,發(fā)現(xiàn)ICI相關(guān)心肌炎和病毒性心肌炎的T1、T2序列和細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)均更高,晚期釓增強(qiáng)更普遍,但I(xiàn)CI相關(guān)心肌炎常累及中隔段和中壁層,且累及中隔段晚期釓增強(qiáng)患者預(yù)后較差[32]。但值得注意的是,心肌活檢除能明確診斷外,還能提示腫瘤的后續(xù)免疫治療。

1例黑色素瘤患者行納武利尤單抗+伊匹單抗治療3周后出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎,免疫組織化學(xué)示CD8、PD-1 T淋巴細(xì)胞大量浸潤(rùn)于原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性網(wǎng)膜,但該細(xì)胞不能攻擊腫瘤細(xì)胞,故推測(cè)該患者腫瘤免疫治療耐藥[33]。

對(duì)于心肌炎的發(fā)病間隔距首次ICI治療較長(zhǎng)時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎診斷ICI相關(guān)心肌炎。1例轉(zhuǎn)移性腎癌患者行納武利尤單抗治療27個(gè)療程后出現(xiàn)急性心肌炎,心肌活檢示大量單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)心肌,心肌嚴(yán)重壞死,免疫組織化學(xué)示大量CD68、CD8細(xì)胞,而CD4、CD20細(xì)胞陰性,炎癥毒性標(biāo)志物陽(yáng)性,心肌中檢測(cè)到腸道病毒RNA基因組和病毒蛋白,考慮診斷病毒性心肌炎[34]。

因此,懷疑ICI相關(guān)心肌炎時(shí),需結(jié)合冠狀動(dòng)脈造影和CMR排除感染和缺血因素,以及藥物使用與發(fā)病的時(shí)間間隔,但金標(biāo)準(zhǔn)仍是心肌活檢。

5 治療及預(yù)后

基于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)所發(fā)布的指南[35-36]認(rèn)為:ICI心臟毒性發(fā)病時(shí)間是2～54周,中位時(shí)間是6周。僅有心臟標(biāo)志物異常的Grade 1級(jí)患者無(wú)需停止ICI治療,6 h后復(fù)查cTn;≥Grade 2級(jí)患者立即停止ICI治療,24 h內(nèi)啟動(dòng)強(qiáng)的松1～2 mg/(kg·d)治療,直至心臟損傷緩解;若反應(yīng)較差則改為甲潑尼龍1 g/d聯(lián)合免疫抑制劑治療,持續(xù)3～5 d;ACS等其余心臟疾病根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南處理,新發(fā)傳導(dǎo)阻滯可植入起搏器。Grade級(jí)別較低的患者后續(xù)可重啟ICI治療,但還需更多的研究來(lái)評(píng)估重啟的安全性[37]。

當(dāng)前關(guān)于ICI相關(guān)心肌炎的治療效果僅有病例報(bào)道,對(duì)16例病例報(bào)道的ICI相關(guān)心肌炎統(tǒng)計(jì)顯示2例死亡,但還需更多的研究來(lái)探討該群體的遠(yuǎn)期心臟功能狀態(tài)以及大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療后對(duì)腫瘤的影響[18,23,38-51]。

6 未來(lái)展望

盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫檢查點(diǎn)在動(dòng)脈粥樣硬化中的重要性,但在心血管領(lǐng)域基于免疫檢查點(diǎn)的治療研究仍很少,未來(lái)還需更多的研究來(lái)探討免疫檢查點(diǎn)在不同類(lèi)別細(xì)胞中的作用,以此開(kāi)發(fā)針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的潛在治療藥物。同時(shí),還需鑒定更多ICI相關(guān)心肌炎相關(guān)基因來(lái)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)ICI相關(guān)心肌炎的患者,以此降低ICI相關(guān)心肌炎的發(fā)病率。