高鑫 王仲朝

(1.山西醫(yī)科大學(xué),山西 太原 030001; 2.山西省心血管病醫(yī)院,山西 太原 030024)

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)目前占心力衰竭(heart failure,HF)患者的50%,并且每年增長1%,5年生存率為35%,比大多數(shù)癌癥都差,具有較高的發(fā)病率與死亡率,生活質(zhì)量低,預(yù)后差,成為現(xiàn)在研究的重點(diǎn)[1]。不同于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的相關(guān)研究已較為透徹,HFpEF的治療仍處于一個(gè)探索的階段。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已表明傳統(tǒng)的治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、地高辛等治療HFpEF僅可以改善癥狀,但不能改善預(yù)后。HFpEF具有復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制,炎癥反應(yīng)狀態(tài)和心肌纖維化導(dǎo)致左心室舒張功能障礙和心室重塑是HFpEF的發(fā)病特點(diǎn),作用于NO-sGC-cGMP通路的藥物可改善心肌和血管功能,減緩心室重塑,心肌細(xì)胞能量代謝紊亂導(dǎo)致心肌收縮力減弱,心臟結(jié)構(gòu)異常,引起心室重塑,進(jìn)而導(dǎo)致HF的發(fā)生,一些增加心肌收縮力的藥物可通過逆轉(zhuǎn)心室重塑用于HFpEF的治療?；谝陨习悬c(diǎn)的治療藥物正在研究中,已取得了一定進(jìn)展。現(xiàn)對這些藥物的治療進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 炎癥反應(yīng)

炎癥因素在HFpEF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。炎癥細(xì)胞因子調(diào)節(jié)所有心肌細(xì)胞的功能和表型,使其收縮能力減弱,導(dǎo)致心室的不良重塑以及發(fā)生收縮和舒張功能障礙,導(dǎo)致HF的發(fā)生[2]。在炎癥中起重要作用的一個(gè)關(guān)鍵性物質(zhì)是白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1。有研究[3]得出缺乏IL-1受體Ⅰ型、對IL-1無反應(yīng)的基因修飾小鼠免受衰老相關(guān)的左心室肥厚、纖維化和舒張功能障礙的影響,由此可支持IL-1在衰老相關(guān)HFpEF的病理生理學(xué)中的核心作用。van Tassell等[4]就IL-1抑制劑阿那白滯素對于HFpEF的治療效果進(jìn)行了一項(xiàng)研究,結(jié)果顯示接受阿那白滯素治療后未能改善峰值氧濃度和通氣效率,但是降低了HFpEF患者的C反應(yīng)蛋白和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。這表示IL-1抑制劑對于HFpEF治療的有效性,還需要更多、更大樣本量的試驗(yàn)來證明這個(gè)結(jié)論。

IL-6是一種多功能促炎細(xì)胞因子,可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)。Chia等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)病例隊(duì)列研究,結(jié)果顯示IL-6與新發(fā)HFpEF相關(guān),與潛在混雜因素?zé)o關(guān)。這表明IL-6可能是預(yù)防HFpEF的新治療靶點(diǎn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),使細(xì)胞再生以及組織、血管修復(fù),改善血管生成并減少纖維化,并可以下調(diào)促炎性因子對抗全身性炎癥反應(yīng),改善舒張功能障礙并改善預(yù)后,用于治療HFpEF[6]。Frljak等[7]發(fā)表了干細(xì)胞療法在HFpEF患者中應(yīng)用的第一個(gè)研究,選取了30例患者接受了為期6個(gè)月的HFpEF標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,將CD34+細(xì)胞經(jīng)心內(nèi)膜注射到舒張功能障礙區(qū)域,結(jié)果顯示細(xì)胞療法為HFpEF患者帶來了顯著改善,表現(xiàn)為NT-proBNP水平下降和6分鐘步行距離的改善。在超聲心動(dòng)圖上,觀察到E/e’比率和注射干細(xì)胞的心肌節(jié)段的局部收縮應(yīng)變有所改善。盡管該試驗(yàn)證明了干細(xì)胞療法用于治療HFpEF患者的可行性,但是未設(shè)置對照組,并且HFpEF患者通常年齡較大且存在多種合并癥,使干細(xì)胞數(shù)量減少和細(xì)胞活力受損,自體細(xì)胞療法對這些患者群體的影響可能有限。

2 心肌纖維化

抗纖維化藥物吡非尼酮現(xiàn)已被用于治療肺纖維化。心肌纖維化和肺纖維化具有一些共同特征和分子介質(zhì),其中轉(zhuǎn)化生長因子-β和血管緊張素Ⅱ是主要的調(diào)節(jié)因子,心肌纖維化可能與肺纖維化發(fā)生機(jī)制重疊。吡非尼酮已在心肌纖維化動(dòng)物模型中進(jìn)行測試,發(fā)現(xiàn)可有效減少心室重塑,改善心肌纖維化[8]。吡非尼酮可在一定程度上改善HF患者的生活質(zhì)量及生存周期,為HFpEF患者的治療提供了新思路。對于抗纖維化藥物治療HFpEF是否有效和安全進(jìn)行了一項(xiàng)PIROUETTE試驗(yàn)[9],結(jié)果顯示應(yīng)用吡非尼酮患者細(xì)胞外體積減小,證明了吡非尼酮改善心肌纖維化的事實(shí)依據(jù)。但是這個(gè)試驗(yàn)樣本量小,還需要更多足夠樣本量的研究來獲得證據(jù)。

生長激素釋放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)受體激動(dòng)劑增加了心臟成纖維細(xì)胞的環(huán)磷酸腺苷,可減少心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大,可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)舒張功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)GHRH受體信號通路是一種新的分子靶點(diǎn),可通過靶向磷酸化和纖維化來抵消功能失調(diào)的心肌細(xì)胞松弛。因此,用有效地合成GHRH受體激動(dòng)劑激活GHRH受體可能提供一種新的治療方法來管理與HFpEF綜合征相關(guān)的心肌改變[10]。

松弛素2有抑制心肌肥厚、保護(hù)心肌、抗纖維化作用,較高的松弛素2循環(huán)水平與左心室重塑、充血和不良預(yù)后相關(guān)[11]。松弛素2在HFpEF的治療中有著潛在價(jià)值,但相關(guān)研究還較少,希望有更多的研究來證明。

3 NO-sGC-cGMP通路

一氧化氮(nitric oxide,NO)是一種重要的生理遞質(zhì),起著細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)信使的作用,NO可以與其受體結(jié)合并促進(jìn)sGC-cGMP-PKG通路的活性,進(jìn)而發(fā)揮血管舒張、抗炎、抗增殖和抗纖維化等作用。亞硝酸鹽可以提供NO,增加NO的生物利用度。有研究[12]表明亞硝酸鹽有利于減輕HFpEF患者在運(yùn)動(dòng)過程中發(fā)生的血流動(dòng)力學(xué)紊亂,但I(xiàn)NDIE-HFpEF研究[13]表明吸入無機(jī)亞硝酸鹽并未顯著改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力。《2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[14]對于亞硝酸鹽治療HFpEF不推薦。

鳥苷酸環(huán)化酶催化鳥苷三磷酸向環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的轉(zhuǎn)變,可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)激動(dòng)劑可以不依賴NO的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC,有望成為HFpEF的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。SOCRATES-PRESERVED研究[15]發(fā)現(xiàn)HFpEF患者應(yīng)用維立西呱耐受性良好,生活質(zhì)量和健康狀況有所改善,但未改變NT-proBNP水平和左心房容積。VITALITY-HFpEF試驗(yàn)[16]得出不同結(jié)論,在HFpEF患者中應(yīng)用維立西呱并沒有改善堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表的身體限制評分。維立西呱對于HFpEF患者治療是否可行,還需更多的研究來探索。DILATE-1研究[17]與DYNAMIC研究[18]評估了利奧西呱在HFpEF合并肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)患者中的療效,結(jié)果顯示利奧西呱的耐受性良好,可以增加心輸出量,降低收縮壓和右心室舒張末期容積,但對平均動(dòng)脈壓沒有影響。利奧西呱對于大多數(shù)PH-HFpEF患者是安全的,但臨床癥狀未得到進(jìn)一步的改善,它是否會(huì)影響HFpEF的發(fā)病率和死亡率,需要進(jìn)一步研究。

磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)催化cGMP的降解,通過抑制PDE,增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的水平從而有助于減輕NO-sGC信號缺陷。多項(xiàng)研究[14,19-20]否定了PDE-5抑制劑對于HFpEF的有益作用,新指南對于PDE-5抑制劑治療HFpEF不推薦。

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)沙庫巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶,阻斷血管緊張素Ⅱ受體1,通過激活利尿鈉肽來恢復(fù)HFpEF患者心肌細(xì)胞中的cGMP-PKG信號通路,抑制血管收縮改善心室重塑,顯著降低HF住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。PARAGON-HF研究[21]表明在HFpEF患者中ARNI并未顯著降低HF總住院率和心血管原因死亡率。這似乎否定了ARNI對HFpEF患者的治療有效性,但是在預(yù)先設(shè)定的2個(gè)亞組分析(射血分?jǐn)?shù)≤57%和女性患者)中有較大的獲益,近期因HF住院的患者有更多獲益。最近有研究[22]表明ARNI可以增加HFpEF患者的左心房容積指數(shù),改善心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物,但是該研究存在一定的局限性,納入研究的患者失訪較多,且隨訪時(shí)間與新型冠狀病毒大流行重疊,可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。新指南[14]中提出對于部分HFpEF患者可考慮應(yīng)用ARNI以降低住院風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb類推薦)。

4 能量代謝

鐵是線粒體正常功能的重要組成部分,鐵缺乏(iron deficiency,ID)導(dǎo)致能量代謝改變,導(dǎo)致心臟增大、心室肥厚、舒張功能障礙和進(jìn)行性心肌纖維化,是HFpEF患者的常見合并癥,多項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ID使HFpEF患者運(yùn)動(dòng)能力下降和生活質(zhì)量變差。細(xì)胞內(nèi)鐵恢復(fù)可能會(huì)逆轉(zhuǎn)ID對心肌細(xì)胞及其收縮力的負(fù)面影響,補(bǔ)鐵治療可顯著改善HFpEF患者的心臟功能狀態(tài)[23]。但是以上研究存在樣本量小、未進(jìn)行隨機(jī)分組等問題,需要對更多患者進(jìn)一步研究,以更好地闡明HFpEF患者補(bǔ)鐵治療的可能性。

輔酶Q10參與線粒體的呼吸鏈過程,促進(jìn)腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)的產(chǎn)生,具有抗氧化性,廣泛用于心血管疾病。但是在兩項(xiàng)關(guān)于輔酶Q10治療HFpEF患者的研究[24-25]中,發(fā)現(xiàn)其并未影響舒張功能、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)和 NT-proBNP水平。輔酶Q10用于治療HFpEF并未取得療效,暫不推薦應(yīng)用。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)耗盡是HFpEF的核心特征,NAD的氧化形式(NAD+)和還原形式(NADH)控制細(xì)胞的生物能量學(xué)、底物代謝、線粒體生物合成和動(dòng)力學(xué)過程。有研究[26]發(fā)現(xiàn)HFpEF患者攝入NAD+前體可以降低血壓和降低心臟死亡風(fēng)險(xiǎn),NAD+前體(尤其是煙酰胺)可以作為治療HFpEF的潛在治療劑。

曲美他嗪是一種新陳代謝調(diào)節(jié)藥物,通過抑制心肌脂肪酸β氧化的過程,增強(qiáng)葡萄糖氧化發(fā)揮作用。一項(xiàng)DoPING-HFpEF研究[27]正評估曲美他嗪對HFpEF患者舒張功能和心肌能量狀態(tài)的影響,期待結(jié)果。

在豬肺靜脈高壓模型中,發(fā)現(xiàn)一些小分子物質(zhì)(如Rho激酶抑制劑)為對抗PH-HF患者的肺血管重塑提供了新的治療靶點(diǎn)[28]。Rho激酶抑制劑通過競爭Rho激酶催化結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)與ATP結(jié)合來阻斷Rho激酶的活性,抑制Rho激酶對血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和收縮作用,在舒張肺血管系統(tǒng)中起重要作用。有研究[29]發(fā)現(xiàn)Rho激酶抑制劑法舒地爾可改善PH-HFpEF患者的左心室血流動(dòng)力學(xué),法舒地爾可能是對PH-HFpEF患者很有前途的靶向藥物。

5 心肌收縮力

左西孟旦與肌鈣蛋白結(jié)合來增加心肌收縮力。長期服用左西孟旦可以通過激活連接蛋白43介導(dǎo)的線粒體保護(hù)和連續(xù)的心肌細(xì)胞鐵死亡抑制,使患有代謝綜合征的HFpEF小鼠模型的心臟功能受益[30]。左西孟旦輸注24 h可顯著降低PH-HFpEF患者運(yùn)動(dòng)期間的肺毛細(xì)血管楔壓和中心靜脈壓,增加6分鐘步行距離[31]。該研究有一定的局限性,樣本量小,并且不能排除劑量依賴性。

肌球蛋白激活劑omecamtiv mecarbil(OM)可在不影響心肌耗氧量或心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的情況下增加心肌收縮力,用于HF的治療。一項(xiàng)評估OM對HFrEF預(yù)后的GALACTIC-HF試驗(yàn)[32-33]發(fā)現(xiàn)OM與HF事件或心血管原因死亡復(fù)合事件的發(fā)生率較低有關(guān),并且這些益處在基線NT-proBNP水平較高的患者中更大。對于HFpEF患者使用OM是否獲益,還需要進(jìn)一步研究明確。

肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase type 2a,SERCA2a)作為鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵酶,影響著心肌收縮過程,是治療HF的有效靶點(diǎn)。一些藥物和基因治療等方法通過干預(yù)磷蛋白或肌脂蛋白表達(dá),影響SERCA2a翻譯后修飾、激素水平和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),進(jìn)而增加SERCA2a含量或活性來治療HF。但有研究[34-35]發(fā)現(xiàn)SERCA2a并不能改善HF患者的預(yù)后。一項(xiàng)研究[36]旨在調(diào)查SERCA2a對HFpEF患者在運(yùn)動(dòng)過程中的運(yùn)動(dòng)功能和血流動(dòng)力學(xué)功能的影響,結(jié)果顯示較高劑量的SERCA2a可能更有效地降低HFpEF患者運(yùn)動(dòng)期間的肺毛細(xì)血管楔壓。SERCA2a相關(guān)基因療法或許為HFpEF患者的治療提供了新靶點(diǎn),其有效性和安全性還需要更多的研究來證明。

6 其他

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是一種新型降血糖藥,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其對HF亦有明確的臨床試驗(yàn)效果。SGLT2i治療HF的機(jī)制尚未完全明確,可能是上述機(jī)制綜合作用的結(jié)果。SGLT2i通過激活抗炎及抗氧化途徑,降低心肌細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激水平,復(fù)活NO-sGC-cGMP通路,抑制心肌纖維化,從而延緩心室重塑。SGLT2i改善心臟能量代謝,以及抑制Na+-H+交換體的活性,增加心肌收縮力,用于HFpEF患者的治療。此外,SGLT2i對HF有益其他可能的機(jī)制包括:利尿、降壓、控制血糖、減輕體重、增加紅細(xì)胞質(zhì)量和血細(xì)胞比容等[37]。SGLT2i治療HFpEF的臨床研究已取得了一定進(jìn)展。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)[38]結(jié)果顯示恩格列凈可減少HFpEF患者因血管死亡或因HF住院復(fù)合事件、因HF住院的總數(shù),降低心血管死亡發(fā)生率,這是第一個(gè)顯著改善HFpEF患者預(yù)后的藥物,為HFpEF無藥可用的處境填補(bǔ)了空缺。有關(guān)達(dá)格列凈的DELIVER試驗(yàn)[39]、索格列凈的SOLOIST-WHF試驗(yàn)[40]、埃格列凈的VERTIS-CV試驗(yàn)[41]均表明SGLT2i可有效減少HFpEF患者的心血管死亡和降低HF住院率,打開了HFpEF治療的新視野。CANONICAL研究[42]發(fā)現(xiàn)在患有HFpEF的2型糖尿病患者中,卡格列凈治療降低了體重,但并未顯著降低血漿腦利尿鈉肽濃度。需要進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)研究來總結(jié)卡格列凈對患有HFpEF的2型糖尿病患者的有益作用。這些關(guān)于SGLT2i的臨床研究,為HFpEF的治療提供新的選擇。HFpEF新指南[14]對SGLT2i的推薦級別是Ⅱa類,被視為最佳治療藥物,見表1。

表1 HFpEF的藥物治療新進(jìn)展

7 總結(jié)

目前對于HFpEF的病理生理學(xué)理解還不夠深入,SGLT2i和ARNI治療HFpEF的臨床研究結(jié)果改寫了沒有藥物能夠改善HFpEF遠(yuǎn)期預(yù)后的歷史。但是,迄今為止藥物干預(yù)對HFpEF患者缺乏令人信服的長期療效。在HFpEF患者中對炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、NO-sGC-cGMP通路、能量代謝、心肌收縮力等治療靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)在過去的試驗(yàn)中驗(yàn)證了療效,但是存在各種問題,包括沒有臨床研究、樣本量小、存在選擇偏倚、不同試驗(yàn)取得不同的結(jié)果等問題,需要多中心、大樣本的研究來證明其有效性和安全性。針對這些治療靶點(diǎn),或許可以找到對HFpEF患者長期有效的治療策略,為HFpEF的治療開辟新道路。