范勇兵 李靜林 趙威

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100191)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是常見的心血管疾病,盡管近年來對(duì)其的治療已經(jīng)取得較大進(jìn)步,但中國AMI的死亡率仍呈快速上升趨勢,嚴(yán)重威脅人們的生命健康[1]。目前,以心肌肌鈣蛋白為代表的經(jīng)典心血管生物標(biāo)志物對(duì)AMI的臨床診療發(fā)揮了巨大價(jià)值。因此,尋找新型生物標(biāo)志物以提高對(duì)AMI的認(rèn)識(shí)仍是未來的重點(diǎn)研究方向。交感應(yīng)激是AMI發(fā)生、發(fā)展過程中的重要一環(huán)。近期研究表明,交感應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物水平變化對(duì)AMI具有重要意義?，F(xiàn)闡述這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展,為AMI的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后提供新思路。

1 交感應(yīng)激與AMI

通常認(rèn)為,交感應(yīng)激是機(jī)體受到各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激時(shí)出現(xiàn)的以藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)功能亢進(jìn)為特征的非特異性全身反應(yīng),是一種交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)持續(xù)過度興奮的狀態(tài)。

AMI以復(fù)雜的交感神經(jīng)激活為特征。在AMI早期,交感神經(jīng)激活是一種代償性反應(yīng),可加快心率并增強(qiáng)心肌收縮力,從而起到維持心輸出量以對(duì)抗血流動(dòng)力學(xué)紊亂的作用。但交感神經(jīng)持續(xù)、過度激活則會(huì)加速心肌細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)心律失常,使心功能進(jìn)一步惡化,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。交感應(yīng)激對(duì)AMI后的心臟損傷主要涉及以下幾個(gè)機(jī)制:炎癥反應(yīng)、凝血及抗凝系統(tǒng)失衡、心臟電活動(dòng)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等[2]。上述機(jī)制共同作用,最終引發(fā)各種不良心腦血管事件,見圖1。

圖1 交感應(yīng)激對(duì)心臟的損傷機(jī)制

2 交感應(yīng)激的評(píng)估與治療方法

鑒于交感應(yīng)激在AMI中的有害作用,評(píng)估并減弱交感神經(jīng)活性成為AMI管理的重點(diǎn)。

交感神經(jīng)活性的評(píng)估方法主要包括心率變異性、神經(jīng)遞質(zhì)檢測、心臟交感神經(jīng)顯像以及交感神經(jīng)活動(dòng)記錄等。心率變異性及兒茶酚胺檢測操作簡便、價(jià)格低廉,是臨床上常用的交感神經(jīng)活性評(píng)估方法。123I-間碘芐胍顯像、11C-羥基麻黃堿正電子發(fā)射體層成像等技術(shù)可無創(chuàng)評(píng)價(jià)心臟交感神經(jīng)功能,在心力衰竭預(yù)后的評(píng)估、心肌缺血的診斷以及致命性心律失常的預(yù)測等方面均顯示出較大價(jià)值,但因放射性核素顯像劑制備工藝?yán)щy及成本昂貴,目前尚未在臨床上普及[3]。皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)記錄通過心電圖電極連續(xù)24 h記錄心臟交感神經(jīng)放電活動(dòng),可用于實(shí)時(shí)監(jiān)測交感神經(jīng)興奮性變化[4],有望成為心血管疾病患者病情監(jiān)控的有力工具。

針對(duì)交感應(yīng)激的治療措施包括應(yīng)用交感神經(jīng)阻滯劑、運(yùn)動(dòng)和交感神經(jīng)消融治療等。β受體阻滯劑在臨床上廣泛應(yīng)用于心肌梗死患者的長期治療,有助于減弱交感神經(jīng)活性,降低心肌耗氧量,改善心血管預(yù)后。規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)也被證實(shí)能夠降低交感神經(jīng)張力,減少心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生[5]。腎交感神經(jīng)去支配是一種新型治療方法,通過導(dǎo)管消融的方式毀損腎動(dòng)脈外膜上的交感神經(jīng)傳入和傳出纖維,使全身交感神經(jīng)興奮水平下降,從而阻斷交感應(yīng)激的不利影響[6],為心肌梗死后心力衰竭的患者帶來新的希望。

3 AMI與交感應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物

AMI期間交感神經(jīng)激活可引發(fā)一系列病理生理變化,使得交感神經(jīng)遞質(zhì)或其直接下游產(chǎn)物水平發(fā)生變化,最終加劇心腦血管損傷。最近的研究表明,交感神經(jīng)遞質(zhì)或其直接下游產(chǎn)物水平變化對(duì)AMI 患者的診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后顯示出一定價(jià)值,現(xiàn)就這一領(lǐng)域的研究展開綜述。

3.1 應(yīng)激性高血糖

應(yīng)激性高血糖(stress hyperglycemia,SHG)通常是指非糖尿病患者在急性疾病或損傷時(shí)出現(xiàn)的暫時(shí)性高血糖。SHG在AMI患者中很常見,其發(fā)生率為25%～50%,可通過入院血糖(admission blood glucose,ABG)、應(yīng)激性血糖升高比值(stress hyperglycemia ratio,SHR)或血糖間隙等指標(biāo)來反映[7-8]。在AMI急性期,交感腎上腺系統(tǒng)過度激活使腎上腺素(epinephrine,E)和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)分泌增多,刺激肝臟糖異生和糖原分解,促使機(jī)體血糖快速上升,這是機(jī)體的一種自我保護(hù)反應(yīng),有助于機(jī)體在嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下存活。然而,血糖急性升高同時(shí)也會(huì)引發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致AMI患者凝血狀態(tài)異常、內(nèi)皮功能及微循環(huán)功能障礙等,進(jìn)而使得冠狀動(dòng)脈血流受損、心肌梗死面積增加和心功能惡化。

3.1.1 ABG與AMI預(yù)后

ABG可表示為入院即刻血糖、入院空腹血糖和入院隨機(jī)血糖。研究[9]發(fā)現(xiàn),入院即刻高血糖是AMI患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,入院即刻血糖升高的患者嚴(yán)重心力衰竭(P=0.001)、心律失常(P=0.004)、心源性休克(P=0.044)和死亡(P=0.008)等臨床不良結(jié)局的發(fā)生率顯著增加,這種相關(guān)性與患者糖尿病史和血糖控制水平無關(guān),提示臨床醫(yī)生在治療AMI時(shí)應(yīng)格外注意患者的ABG情況。ABG與AMI的長期預(yù)后也有關(guān)聯(lián)。Cui等[10]研究發(fā)現(xiàn),入院空腹血糖水平與糖尿病、糖尿病前期、血糖調(diào)節(jié)正常的AMI患者的2年全因死亡率均存在強(qiáng)烈正相關(guān),其預(yù)測AMI合并糖尿病、糖尿病前期或血糖調(diào)節(jié)正常的患者2年全因死亡率的最佳臨界值分別為9.0、7.2和6.2 mmol/L。此外,將ABG添加到包含傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的模型中,可提高對(duì)糖尿病和血糖調(diào)節(jié)正常的AMI患者2年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的識(shí)別能力。然而,一項(xiàng)針對(duì)1 288例AMI患者的研究[11]發(fā)現(xiàn),入院空腹血糖水平是非糖尿病患者15個(gè)月全因死亡率和主要不良心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子,其臨界值為6.77 mmol/L。相比之下,入院空腹血糖不是AMI合并糖尿病患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。這些研究結(jié)果之間的差異可能與他們使用不同的ABG閾值定義SHG有關(guān),也可能與ABG受到急性應(yīng)激狀態(tài)和基礎(chǔ)血糖水平的雙重影響有關(guān),這表明ABG在臨床應(yīng)用中具有一定局限性,可能難以準(zhǔn)確反映急性疾病時(shí)SHG的程度。

3.1.2 SHR與AMI預(yù)后

SHR為ABG除以根據(jù)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)估計(jì)的平均血糖(estimated average glucose,eAG)。其中eAG=1.59 × HbA1c-2.59。Gao等[12]研究表明,在AMI合并糖尿病的患者中,相比于ABG,SHR能更好地預(yù)測急性腎損傷、住院死亡率和發(fā)病率。此外,SHR與AMI患者的院內(nèi)死亡率和長期死亡率之間均顯示出強(qiáng)烈的正相關(guān),這種相關(guān)性與患者是否合并糖尿病無關(guān)。對(duì)于區(qū)別院內(nèi)和長期死亡率風(fēng)險(xiǎn)高的患者,SHR的最佳臨界值略有不同,SHR預(yù)測糖尿病和非糖尿病人群院內(nèi)高死亡風(fēng)險(xiǎn)的最佳臨界值分別為1.06和1.26,而對(duì)2年高死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的最佳臨界值則分別為1.20和1.08[13-14]。這些結(jié)果提示SHR可作為AMI患者危險(xiǎn)分層的有效標(biāo)志物。

3.1.3 血糖間隙與AMI預(yù)后

血糖間隙是ABG與eAG的差值。研究[15]發(fā)現(xiàn),ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者的血糖間隙增大,其可作為STEMI后發(fā)生心肌缺血再灌注損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且對(duì)心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值。不僅如此,血糖間隙還與左室射血分?jǐn)?shù)下降和梗死后左室舒張功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。對(duì)于伴有糖尿病的STEMI患者,血糖間隙確定梗死后左室舒張功能障礙高危患者的能力優(yōu)于ABG[16]。

3.2 交感神經(jīng)共遞質(zhì)

3.2.1 兒茶酚胺

AMI激活SNS,導(dǎo)致E和NE的循環(huán)水平升高。在早期,E和NE對(duì)維持心功能具有一定代償作用,但同時(shí)也會(huì)對(duì)心肌產(chǎn)生毒性作用。兒茶酚胺作為AMI的預(yù)后生物標(biāo)志物已被廣泛研究,AMI后循環(huán)兒茶酚胺水平升高常提示患者預(yù)后不佳。最近的研究[17]表明血漿兒茶酚胺水平與AMI后心力衰竭和死亡率獨(dú)立相關(guān),這與先前的研究結(jié)果保持一致。然而,兒茶酚胺穩(wěn)定性較差,需要快速復(fù)雜的分析技術(shù)才能準(zhǔn)確測定。除此之外,兒茶酚胺循環(huán)水平容易波動(dòng),疾病期間出現(xiàn)的疼痛、焦慮也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體兒茶酚胺釋放增加,這些因素限制了兒茶酚胺的臨床應(yīng)用。

3.2.2 神經(jīng)肽Y

神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)是一種高度保守的多肽,其廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。在外周神經(jīng)系統(tǒng),NPY主要存在于神經(jīng)節(jié)后的交感神經(jīng)元。交感神經(jīng)興奮時(shí),NPY與NE共同釋放,從而發(fā)揮“共遞質(zhì)”的作用。NPY在心臟中含量豐富,具有血管收縮、血管生成、心臟重構(gòu)等重要生理作用。Cuculi等[18]研究發(fā)現(xiàn),在STEMI患者中,外周靜脈(peripheral vein,PV)中NPY水平顯著升高,并且在至少48 h內(nèi)保持高水平。對(duì)于直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后發(fā)生血管無再復(fù)流、ST段回落不良和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備受損的患者,其血漿NPY水平則更高。在此基礎(chǔ)上,隨后的研究[19]進(jìn)一步證實(shí),AMI后PV和冠狀靜脈竇的NPY水平升高與冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙、心肌梗死面積增大、STEMI術(shù)后6個(gè)月的左室射血分?jǐn)?shù)和心室擴(kuò)張明顯降低有關(guān),表明NPY可能在STEMI早期心肌再灌注中起到有害作用。此外,在行再灌注手術(shù)后的STEMI患者中,PV中NPY水平升高與隨后的室性心律失常、心力衰竭和死亡率增加相關(guān),提示PV中NPY水平可作為一種預(yù)后標(biāo)志,用于這類患者的風(fēng)險(xiǎn)分層[20-21]。

3.2.3 嗜鉻粒蛋白A

嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A,CgA)屬于顆粒蛋白家族,是一種可溶性多肽,在腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)囊泡中與兒茶酚胺共同儲(chǔ)存和釋放,以響應(yīng)交感腎上腺系統(tǒng)激活。CgA也存在于人心室肌細(xì)胞中,與腦利尿鈉肽共定位。CgA在心血管疾病中具有重要作用,可以降低血管通透性,或者通過裂解成某些生物活性肽,發(fā)揮舒張血管和抑制兒茶酚胺釋放的作用。Estensen等[22]的臨床研究表明,AMI后早期血漿CgA水平升高,血漿CgA是AMI合并心力衰竭或心功能不全患者死亡和住院的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。此外,對(duì)于心肌梗死合并心力衰竭或心功能不全的患者,CgA與N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)提供的預(yù)后信息可相互補(bǔ)充。CgA和NT-proBNP水平均高于中位數(shù)的患者預(yù)后最差,而其水平均低于中位數(shù)的患者預(yù)后最好。高CgA和低NT-proBNP水平的患者比低CgA和高NT-proBNP水平的患者預(yù)后更差。

3.3 脂肪酸結(jié)合蛋白4

脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid-binding protein 4,FABP4)也稱為aP2,在脂肪組織中大量表達(dá),作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)伴侶發(fā)揮作用,介導(dǎo)脂質(zhì)代謝和炎癥。在AMI時(shí),心臟交感神經(jīng)末梢釋放大量的NE,誘導(dǎo)心臟周圍脂肪組織的脂解,從而導(dǎo)致FABP4循環(huán)水平升高。在交感神經(jīng)顯著激活期間,FABP4與NE的水平具有明顯的相關(guān)性[23],這表明FABP4可能是一種交感腎上腺系統(tǒng)激活的潛在標(biāo)志物。此外,FABP4還與AMI患者冠狀動(dòng)脈病變程度及預(yù)后相關(guān)。王鉆錦等[24]研究表明,血清中的FABP4與NT-proBNP水平和SYNTAX(Synergy between PCI with TAXUSTMand Cardiac Surger)評(píng)分呈正相關(guān)。多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),血清FABP4水平是AMI患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件的危險(xiǎn)因素,其預(yù)測準(zhǔn)確性高于血清NT-proBNP水平及SYNTAX評(píng)分。

3.4 唾液α淀粉酶

唾液α淀粉酶(salivary alpha-amylase,sAA)是一種由唾液腺分泌的蛋白酶。唾液腺中含有豐富的β腎上腺素受體,交感神經(jīng)末梢釋放的NE可增加唾液腺的活性,從而導(dǎo)致sAA分泌增加,因此sAA活性反映了兒茶酚胺能的變化,可作為SNS激活的非侵入性替代標(biāo)志物。Shen等[25]在對(duì)91例STEMI患者的研究中發(fā)現(xiàn),sAA活性增高與惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。簡單logistic回歸分析顯示,sAA是STEMI患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。在此研究基礎(chǔ)上,他們通過檢測急診室胸痛患者在胸痛發(fā)作4 h內(nèi)的sAA活性,發(fā)現(xiàn)sAA活性可以作為急性胸痛患者AMI的早期診斷指標(biāo),其診斷AMI的敏感性和特異性分別為78.8%和74.5%,當(dāng)與肌鈣蛋白I相結(jié)合時(shí),其敏感性和特異性均進(jìn)一步提高,分別為88.3%和78.4%[26]。這表明sAA活性對(duì)AMI的診斷和預(yù)后均有一定價(jià)值。

4 總結(jié)及展望

如前所述,交感應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物已被證實(shí)對(duì)AMI的診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層以及預(yù)后等方面均顯示出一定價(jià)值。但事實(shí)上,目前確定的許多生物標(biāo)志物只能反映AMI某種特定的病理生理過程,具有一定局限性,主要表現(xiàn)為難以兼?zhèn)漭^高的敏感性和特異性,或者敏感性和特異性均不高,因此很少應(yīng)用于臨床實(shí)踐。將多種生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用有助于彌補(bǔ)單一生物標(biāo)志物的缺陷,從而提高對(duì)AMI的診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層以及預(yù)后的效能。因此,未來可著眼于交感應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物與其他心血管生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用,并探討其作為AMI潛在治療靶點(diǎn)的可能性,為AMI患者帶來福音。