陸佳婧 侯瑜超 黃思維 李 璟 王文佳

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海,200437)

血管性癡呆(Vascular Dementia,VD)是一種由腦血管病變導致的認知功能障礙綜合征,是僅次于阿爾茨海默病的癡呆,占癡呆病例的15%左右[1]。血管性癡呆臨床常在腦卒中后發(fā)生進行性的短期記憶障礙,并且可能伴有決策判斷能力下降、情緒變化和意識障礙[2]。1980年至2011年,隨著中國老齡化趨勢加重,中國地區(qū)血管性癡呆的患病率緩慢上升,在中國55歲及以上人群中隨年齡增長而升高(0.2%～2.4%),男性略高于女性[3]。近年來,針刺作為非藥物療法在血管性癡呆的治療中有較多的臨床應(yīng)用和作用機制研究,其在改善認知功能以及相關(guān)神經(jīng)調(diào)節(jié)修復中有一定的治療作用[4]。因此,本文聚焦于血管性癡呆的發(fā)病機制,并從神經(jīng)修復的角度梳理針刺治療的相關(guān)作用機制,以期為日后的機制研究提供思路。

1 發(fā)病機制

目前研究認為,血管性癡呆是由于血管系統(tǒng)的損害引起腦血流灌注量的降低,大腦細胞失去營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供給而死亡[5]。這一病理變化過程中還處在許多未研究查明之處,但研究者已從下列角度去闡述血管性癡呆的發(fā)病機制。

氧化應(yīng)激可能在血管性癡呆發(fā)病機制特別是記憶減退方面起著重要作用[6],其發(fā)生于腦缺血時產(chǎn)生過量的活性氧,并且β淀粉樣蛋白的直接或間接產(chǎn)生和tau蛋白的過度磷酸化都進一步加劇了活性氧的產(chǎn)生和線粒體功能異常,從而破壞了正常的細胞代謝機制[7],也對神經(jīng)血管單元中細胞的互相營養(yǎng)作用產(chǎn)生有害影響[8]。

神經(jīng)炎癥也對血管性癡呆發(fā)病起到關(guān)鍵作用,缺氧后引起的炎癥反應(yīng)激活了小膠質(zhì)細胞釋放蛋白酶和自由基,永久損害了細胞基質(zhì)外的分子和神經(jīng)血管單元,試圖重塑血管壁的基質(zhì)金屬蛋白酶破壞血腦屏障并攻擊有髓神經(jīng)纖維[9]。作為炎癥標志物,白細胞介素-6和白細胞介素-18的水平與有血管風險因素的患者發(fā)生癡呆的風險相關(guān),支持炎癥在癡呆發(fā)病過程中的有害作用[10]。

神經(jīng)遞質(zhì)通路的異常也是引起血管性癡呆在內(nèi)的認知功能障礙的一大機制,研究發(fā)現(xiàn)大腦低灌注時會伴隨乙酰膽堿、多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸鹽等神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低[11]。有研究指出,位于海馬齒狀回的γ-氨基丁酸受體水平下降與血管性癡呆中空間學習和記憶障礙相關(guān),一定程度上是由于空間學習時該區(qū)域谷氨酸和甘氨酸反應(yīng)的減弱[12]。除了上述膽堿能系統(tǒng)異常外,有研究發(fā)現(xiàn)組胺能系統(tǒng)與膽堿能系統(tǒng)在大腦學習和記憶中有密切聯(lián)系,組胺水平降低與血管性癡呆有一定關(guān)聯(lián)[13]。

2 中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學范疇下,血管性癡呆可以對應(yīng)“癡呆”“健忘”“文癡”等病名。古代醫(yī)籍多從認知功能障礙和情志改變的角度對此病加以論述,如《景岳全書·雜證謨》“平素無痰,而或以郁結(jié),或以不遂,或以思慮,或以疑惑,或以驚恐,而漸致癡呆”,并沒有區(qū)分血管性癡呆和其他癡呆疾病的類型。但古代醫(yī)籍也有記載對中風和癡呆之間的聯(lián)系,如《雜病源流犀燭·中風》中“中風后善忘”,《臨證指南醫(yī)案》中“中風初起,神呆遺尿,老人厥中顯然”等記載,與血管性癡呆常繼發(fā)于腦卒中的臨床特點相符[14]。

血管性癡呆的病機探討離不開五臟的功能失調(diào),各代醫(yī)家也分別從肝、心、脾、肺、腎的角度去認識該病。從肝臟的角度,血管性癡呆發(fā)病與肝郁以及瘀血密切相關(guān),肝氣郁結(jié)使氣機逆亂,肝不藏血,腦髓失養(yǎng),發(fā)為癡呆,而瘀血阻滯腦竅則是血管性癡呆的病機核心[15]。姜雄和況時祥[14]則以脾為核心,認為脾氣虧虛,清陽不升,瘀阻腦絡(luò),兼之肝陽浮越,腦絡(luò)不利甚至閉阻,致腦髓失養(yǎng),神機不用,形成記憶和認知功能缺損致癡呆。師會和趙銳[16]認為腎虛為血管性癡呆的重要病理基礎(chǔ),腎虛髓虧,腦髓生成不足而使神機運轉(zhuǎn)不暢,出現(xiàn)癡呆,且腎虛與血瘀相互存在而為病。此外,肺臟虛損和功能失調(diào)是血管性癡呆發(fā)生發(fā)展過程中不可忽視的環(huán)節(jié),“肺氣虛”和“濁毒蘊結(jié)腸道”也被認為是血管性癡呆疾病發(fā)展變化過程中重要的因素[17]。也有學者將絡(luò)病理論與血管性癡呆相結(jié)合,提出腦髓失養(yǎng)和痰濁瘀血一實一虛互為因果,最后都會出現(xiàn)瘀阻腦絡(luò)的病理特征[18]。

3 針刺治療

目前,有關(guān)針刺治療血管性癡呆的研究在治法、療效、作用機制等方面都有所進展。在經(jīng)脈選穴方面,有研究發(fā)現(xiàn)督脈、膽經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)最為常用,百會、四神聰、神庭、風池、水溝、足三里、三陰交等多被用做主穴[19-20]。張冠楠和鄂建羽[21]發(fā)現(xiàn)針刺督脈穴,特別是采取電針可以改善血管癡呆模型大鼠的認知,提高學習記憶成績。此外,以督脈穴之水溝、百會為主,搭配腎俞、脾俞等背俞穴的“通督調(diào)神”針法可以提高患者日常生活能力、認知功能,療效顯著[22]。對于痰濁阻竅型、腑滯濁留型和肝腎不足型血管性癡呆,研究也發(fā)現(xiàn),針刺百會、四神聰?shù)寞熜б獌?yōu)于傳統(tǒng)針刺水溝、大椎、足三里、本神和委中[23-24]。陳曉軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)從前發(fā)際至枕骨粗隆之間的督脈、膀胱經(jīng)三線行排刺法能明顯改善血管性癡呆患者的認知功能。也有研究采用辨經(jīng)刺井穴聯(lián)合艾灸百會、大椎、神庭穴的干預(yù)手段連續(xù)治療6周后,顯著提高了血管性癡呆患者簡易智能狀態(tài)檢查表及日常生活活動能力量表的評分[26]。

研究表明,針刺的療效較為確切,可明顯改善患者臨床神經(jīng)功能缺損程度,改善認知功能,提高日常生活活動能力[27]。有相關(guān)的系統(tǒng)評價得出針刺結(jié)合其他療法能更有效地改善認知功能,且針刺療法本身也似乎優(yōu)于單純西藥治療[28]。也有研究采用針藥結(jié)合的方法改善血管性癡呆患者遠期的認知能力,且提升其日常生活能力[29]。史洪潤等[30]通過針刺井穴聯(lián)合藥物治療發(fā)現(xiàn)較單純藥物組,針藥聯(lián)合能更有效地提升患者的認知能力和社會行為能力。在動物實驗中,行為學結(jié)果表明針刺百會配以足三里穴可以改善雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎誘發(fā)的慢性腦低灌注模型大鼠空間學習記憶的獲得和儲存能力[31],類似研究也證實了電針能有效改善血管性癡呆所致的學習記憶功能障礙[32]。

目前,針刺治療血管性癡呆的機制研究主要從氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)通路、神經(jīng)元凋亡等多角度入手。神經(jīng)元凋亡方面,朱雯等[33]發(fā)現(xiàn)針刺觀察組血管性癡呆大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元形態(tài)改善,凋亡神經(jīng)元較模型組顯著減少,磷酸化c-Jun氨基末端激酶表達減少。此外,針刺可顯著降低血管性癡呆大鼠腦組織梗死體積,減輕海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷[34]。針刺治療后大鼠海馬CA1區(qū)星形膠質(zhì)細胞抑凋亡因子B細胞淋巴瘤-2蛋白的表達顯著上調(diào),被認為是改善血管性癡呆大鼠的學習記憶能力的作用途徑[35]。也有研究發(fā)現(xiàn),針刺可以增加血管性癡呆模型大鼠的腦血流量[36],上調(diào)各腦區(qū)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1的表達,增強腦組織的葡萄糖代謝,改善組織缺血缺氧[37]。也有研究觀察到針刺治療后的大鼠海馬組織血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素-1蛋白表達升高,提示針刺機制可能與誘導血管新生有關(guān)[38]。

氧化應(yīng)激方面,張拯等[39]觀測到不同強度電針治療血管性癡呆大鼠,改善學習記憶能力的同時可降低海馬CA1區(qū)β淀粉樣蛋白1-40的表達。也有研究在觀察到這一現(xiàn)象的同時,發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素基因的相對表達量增加[40]。此外,有研究表明,電針治療血管性癡呆小鼠作用機制與對抗腦缺血損傷后氧化損傷有關(guān),海馬超氧化物歧化酶活性明顯增高,丙二醛、一氧化氮合酶的含量顯著降低[32],其抗氧化損傷作用可能是針刺治療血管性癡呆的作用機制之一[41]。楊靜雯等[42]發(fā)現(xiàn)針刺是通過提高海馬氧化還原因子1上游酪蛋白激酶2(Casein Kinase,CK)的磷酸化表達水平和降低下游缺氧誘導因子-1α(Hypoxia-inducible Factor-1α,HIF-1α)表達水平,發(fā)揮抗氧化作用從而抑制神經(jīng)元細胞凋亡。有研究指出,海馬線粒體呼吸復合酶活性和細胞色素C氧化酶Ⅳ的表達增加也是針刺的作用途徑之一,有助于改善海馬線粒體功能障礙[43],也調(diào)節(jié)了線粒體還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的比值,提高呼吸控制水平和線粒體呼吸酶活性,而這種線粒體功能障礙改善可能是由于腦血流量的增加[44]。PI3K/AKT/mTOR信號通路其下游的靶蛋白參與大量基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達,與體內(nèi)的各種生物學活動息息相關(guān)。李龍春等[45]發(fā)現(xiàn)針刺可能通過激活該信號通路,緩解海馬組織的氧化應(yīng)激及線粒體膜電位降低,從而改善認知功能。有研究表明,針刺可產(chǎn)生類似硫氧還蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin-interacting Protein,TXNIP)小干擾RNA的作用,逆轉(zhuǎn)血管性癡呆模型誘導的TXNIP、NOD樣受體蛋白3、半胱氨酸蛋白酶-1和白細胞介素-1β的上調(diào),減少了TXNIP相關(guān)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[46]。

神經(jīng)炎癥方面,針刺治療后在大鼠學習記憶能力得到改善的同時,血清以及海馬區(qū)域炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α表達明顯降低[35,47]。有研究發(fā)現(xiàn),針刺血管性癡呆大鼠時炎癥介質(zhì)(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和白細胞介素-1β)的mRNA表達下降,提示電針可以降低海馬炎癥介質(zhì)水平,降低神經(jīng)細胞損傷程度[48]。還有研究發(fā)現(xiàn),針刺可能通過平衡外周血中Th1/Th2細胞來抑制外周炎癥反應(yīng)從而減輕認知障礙[49]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),針刺是通過抑制微RNA-93介導的Toll樣受體信號通路來減輕認知障礙,下調(diào)Toll樣受體蛋白4在小膠質(zhì)細胞中的過表達[50]。電針治療血管性癡呆大鼠在改善認知的同時,也降低了神經(jīng)炎癥蛋白的表達,包括離子鈣接頭蛋白、Toll樣受體4、腫瘤壞死因子-α和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶[51]。

神經(jīng)遞質(zhì)方面,有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)電針能夠改善血管性癡呆學習記憶功能障礙與改善海馬中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂有關(guān),海馬區(qū)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺含量均顯著升高[41]。也有研究提示,針刺對認知功能的改善是通過激活海馬區(qū)多巴胺受體1和5來改善海馬區(qū)可塑性[52]。楊瓊等[53]發(fā)現(xiàn)針刺耳穴治療血管性癡呆大鼠時,海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(Choline Acetyltransferase,ChAT)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元明顯增多,針刺的作用可能與其促進ChAT在腦的表達、保護膽堿能神經(jīng)元有關(guān)。最新的研究也表明,針刺對血管性癡呆患者認知功能的改善可能與調(diào)節(jié)乙酰膽堿酯酶有關(guān),針刺組患者血清乙酰膽堿酯酶水平存在明顯降低[26]。

4 討論

目前血管性癡呆的西醫(yī)治療主要以乙酰膽堿酯酶抑制劑為主[54],其發(fā)病機制研究大多關(guān)注于缺血后引起的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、細胞凋亡等方面,其完整確切的發(fā)病機制還有待后續(xù)研究查明。針灸治療作為傳統(tǒng)的中醫(yī)療法,其臨床療效得到了一些研究的肯定。目前的研究提示針刺在改善血管性癡呆的機制上并非依靠單一途徑,而是在氧化應(yīng)激、細胞凋亡、神經(jīng)炎癥、糖代謝和神經(jīng)遞質(zhì)等方面均有一定涉及。目前,還有待更高質(zhì)量的研究對針刺治療血管性癡呆作用機制進行驗證,關(guān)注多種靶點、通路、機制間的相互聯(lián)系,全面揭示針刺療法的優(yōu)勢。

利益沖突聲明:無。