竇晨輝,付利然,汪慧青,彭書玲

[1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院(鄭州人民醫(yī)院),河南 鄭州 450000;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405]

圍絕經(jīng)期是從卵巢功能開始衰退直至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時(shí)間,可因性激素水平波動(dòng)或減少導(dǎo)致一系列軀體及精神心理癥狀,通常表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律,全身乏力,夜不能寐,情緒不穩(wěn)定等[1]。失眠作為圍絕經(jīng)期常見的癥狀之一,發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)[2]。長期失眠的患者生活質(zhì)量下降,增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),故需要盡早給予圍絕經(jīng)期失眠的有效治療[3]。既往臨床以激素替代療法為主,聯(lián)合常規(guī)鎮(zhèn)靜藥物,能夠在一定程度上改善患者的癥狀,但長時(shí)間服用易形成藥物依賴,增加患者癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。失眠屬中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇,與心火旺、腎陰虛有關(guān)[5]。益腎安神湯具有益腎健脾、鎮(zhèn)驚安神的功效,對(duì)改善患者失眠癥狀的效果尚可[6]。2022年1月—2023年1月,筆者觀察益腎安神湯輔助治療對(duì)圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠中醫(yī)癥狀評(píng)分、睡眠質(zhì)量的影響,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇鄭州人民醫(yī)院就診的圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者72例,采用摸球法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組36例,年齡45～55歲,平均(50.33±3.27)歲;病程8～12個(gè)月,平均(9.92±1.42)月。對(duì)照組36例,年齡48～53歲,平均(50.56±1.52)歲;病程7～13個(gè)月,平均(10.17±1.99)月。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中失眠相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①入睡時(shí)間在30 min以上;②存在睡眠淺、多夢(mèng)、易醒(>2次),醒后難以入睡,白天疲倦困乏等情形;③每晚睡眠時(shí)間不超過5 h;④上述癥狀每周出現(xiàn)3次以上,病程達(dá)1個(gè)月以上。同時(shí)符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中圍絕經(jīng)期綜合征相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①月經(jīng)紊亂:周期不規(guī)則,經(jīng)量減少或增多或閉經(jīng);②內(nèi)分泌失調(diào):促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)升高,雌二醇(estradiol, E2)降低。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中絕經(jīng)前后諸癥之肝腎陰虛證及不寐之陰虛火旺證相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。主癥:①月經(jīng)紊亂;②入睡困難或眠淺易醒,醒后難入睡。次癥:①烘熱汗出;②五心煩熱;③頭暈耳鳴;④心悸不安;⑤口干少津;⑥健忘;⑦腰膝酸軟。舌脈:舌紅少苔,脈細(xì)數(shù)。具備主癥及次癥中的任何5項(xiàng)和舌脈即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②前匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI)評(píng)分>7分者;③年齡45～55歲者;④未合并其他內(nèi)分泌疾病者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①有長期吸煙、酗酒習(xí)慣者;②失眠受外界因素影響更為顯著者;③合并肝、腎功能障礙者;④存在造血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病者;⑤不能接受中藥湯劑治療或?qū)υ撗芯克盟幬锎嬖谶^敏者;⑥合并精神類疾病者;⑦未按照醫(yī)囑服藥或?qū)λ幬镉幸蕾囆哉?⑧正在接受其他治療或參與其他臨床試驗(yàn)者;⑨繼發(fā)性失眠者。

4 治療方法

對(duì)照組給予佐匹克隆膠囊(由天津華津制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào) 20211112,7.5 mg/粒),7.5 mg/次,1次/d,晚上睡前服用;戊酸雌二醇片(由拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào) 20211007,1 mg/片),1 mg/次,1次/d,早餐后30 min服用。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予益腎安神湯,藥物組成:生山藥、百合、生地黃、酸棗仁、夜交藤各15 g,合歡皮、生知母、茯神、川芎、桑椹、山茱萸各10 g,龍齒20 g,甘草片6 g。1 d 1劑,水煎,早晚飯后30 min各溫服200 mL。

兩組均連續(xù)治療4周判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)癥狀評(píng)分

對(duì)比兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分。參照《失眠障礙(不寐)中西醫(yī)結(jié)合臨床診療指南》[10],根據(jù)不寐肝腎陰虛型常見癥狀制定評(píng)分準(zhǔn)則,主要包括睡眠不安、多夢(mèng)、五心煩熱、頭暈耳鳴、咽干口燥、腰膝酸軟6個(gè)癥狀。0分表示無癥狀;0～2分表示輕度癥狀;2～4分表示中度癥狀;4～6分表示重度癥狀。分?jǐn)?shù)越高代表其癥狀越嚴(yán)重。

5.2 睡眠質(zhì)量

對(duì)比兩組治療前后睡眠質(zhì)量。在治療前后分別采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI)和多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography,PSG)評(píng)估睡眠質(zhì)量。①PSQI量表。該量表由19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成,其中,第19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目不參與計(jì)分,將參與計(jì)分的18個(gè)自評(píng)條目組成7個(gè)成分(睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙),每個(gè)成分按0～3等級(jí)分別計(jì)0、1、2、3分。得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。②PSG。所有患者均采用多導(dǎo)睡眠儀(由北京杰富瑞科技有限公司生產(chǎn),型號(hào)JFD5001)監(jiān)測(cè),進(jìn)行整夜7 h以上的PSG檢查,觀察治療前后的總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期及覺醒次數(shù)。

5.3 雌激素水平

對(duì)比兩組治療前后雌激素水平。分別在治療前后抽取靜脈血3 mL,以離心半徑8 cm、轉(zhuǎn)速2 500 r/min離心10 min,分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)FSH、黃體生成素(iuteinizing hormone,LH)和E2。

5.4 不良反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)兩組治療后陰道出血、水腫、白帶增多、乳房脹痛的發(fā)生情況,計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]。痊愈:癥狀基本消失,療效指數(shù)≥95%,單次睡眠時(shí)間能夠維持6 h以上。顯效:臨床癥狀改善效果顯著,療效指數(shù)75%～<95%,睡眠時(shí)間較治療前有所延長。有效:臨床癥狀改善,療效指數(shù)30%～<75%。無效:臨床癥狀無改善或加重,療效指數(shù)<30%,單次睡眠時(shí)間≤2 h。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),χ2=4.57,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分對(duì)比

治療后,兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分對(duì)比 分,

8.3 兩組治療前后睡眠質(zhì)量對(duì)比

治療后,兩組PSQI評(píng)分較治療前降低(P<0.05或P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.05),見表3;PSG評(píng)分較治療前升高(P<0.05或P<0.01),且治療組高于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表3 兩組圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者治療前后PSQI對(duì)比 分,

表4 兩組圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者治療前后PSG對(duì)比 分,

8.4 兩組治療前后雌激素水平對(duì)比

治療后,治療組LH、E2水平較治療前升高,且E2高于對(duì)照組(P<0.05),LH雖高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);FSH水平較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者治療前后雌激素水平對(duì)比

8.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),χ2=0.35,P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表6 兩組圍絕經(jīng)期肝腎陰虛型失眠患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 例

9 討 論

失眠在圍絕經(jīng)期女性中發(fā)生率較高[12]。臨床雖未明確圍絕經(jīng)期失眠的發(fā)病機(jī)制,但目前有研究認(rèn)為該病的發(fā)生機(jī)制與患者自身激素水平、心理因素、情緒變化等因素關(guān)系密切[13]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為,失眠的病機(jī)主要與雌激素水平下降有關(guān)[14]。在圍絕經(jīng)期,女性因卵巢功能下降而雌激素分泌量隨之下降,下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用喪失,導(dǎo)致促性腺激素分泌量異常,垂體功能過亢致使自主神經(jīng)紊亂,同時(shí)伴隨血管收縮失調(diào)也會(huì)對(duì)患者的睡眠產(chǎn)生影響[15]。

西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期失眠多選擇激素替代治療聯(lián)合鎮(zhèn)靜催眠類藥物等,激素替代治療能夠減少夜間覺醒次數(shù),改善睡眠質(zhì)量,緩解抑郁、煩躁等不良情緒,但長期服用會(huì)增加發(fā)生婦科腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[16]。佐匹克隆屬于速效催眠類藥物,常規(guī)劑量下能夠鎮(zhèn)靜催眠,松弛肌肉,延長患者睡眠時(shí)間,提升睡眠質(zhì)量,減少患者夜間覺醒、早醒次數(shù),對(duì)圍絕經(jīng)期失眠療效尚佳。但在治療一定時(shí)間后可能會(huì)形成藥物依賴性或戒斷綜合征,與藥物劑量及用藥時(shí)間呈正相關(guān),且斷藥后可能會(huì)發(fā)生反跳現(xiàn)象,甚至部分患者會(huì)罹患癲癇,故無法保證治療的安全性[17]。針對(duì)拒絕藥物治療的患者也可選擇非藥物治療法,借助認(rèn)知療法、睡眠限制或行為治療等引導(dǎo)患者恢復(fù)正常的休息時(shí)間,但非藥物治療方法需要患者的高度配合,在臨床具體實(shí)施中具有一定局限性[18]。

《素問·上古天真論篇》曰:“七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”圍絕經(jīng)期正是處于“任脈虛,太沖脈衰少”的狀態(tài),故可以將腎視為圍絕經(jīng)期疾病主要病位之一。《靈樞·邪客》曰:“陰虛,故目不暝?！?圍絕經(jīng)期腎之精氣漸衰,精血虧虛,肝腎同源,腎水不足,不能滋養(yǎng)肝木,陰虛則火旺,熱擾神明,神不安則夜不寐。故圍絕經(jīng)期失眠的治療重點(diǎn)在于滋腎、補(bǔ)肝、寧心、安神。該研究所用益腎安神湯方中生地黃滋陰補(bǔ)腎;酸棗仁味甘、酸,性平,歸心經(jīng),養(yǎng)心安神;百合清心除煩,寧心安神;生山藥味甘,性平,補(bǔ)脾養(yǎng)胃,滋腎生津;桑椹味甘,滋陰補(bǔ)血,生津潤燥;山茱萸歸肝、腎經(jīng),補(bǔ)益肝腎;知母苦寒堅(jiān)陰,能保虛火所致肺胃津傷;川芎調(diào)肝行氣;夜交藤養(yǎng)心安神;龍齒鎮(zhèn)驚安神;茯神寧心安神;合歡皮味甘,性平,歸心、肝、肺經(jīng),解郁安神,活血消腫。合歡皮一味便是黃昏湯,取其黃昏即合的特性,有引陽入陰、交通陰陽之妙[19];甘草片調(diào)和諸藥。全方共奏滋腎補(bǔ)肝、寧心安神之效 。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,生地黃可通過調(diào)節(jié)視交叉上核中生物鐘基因表達(dá)來改善失眠[20]。酸棗仁通過5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)及糖脂代謝等途徑發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠活性,是治療失眠最佳藥物之一[21]。百合水提物可上調(diào)失眠模型大鼠不同腦組織中的5-HT 及其代謝產(chǎn)物5-羥基吲哚乙酸的含量,并減少引發(fā)失眠的興奮遞質(zhì)多巴胺的含量,從而改善失眠模型大鼠的睡眠狀況[22]。百合知母皂苷可有效減少小鼠的自發(fā)活動(dòng), 同時(shí)可以增加戊巴比妥鈉閾下劑量引起小鼠入睡個(gè)數(shù),延長戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間,同時(shí)隨著劑量不斷增加,其鎮(zhèn)靜催眠作用也同步增強(qiáng)[23]。夜交藤苷既可減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物入睡時(shí)間,又能提高入睡率,具有明顯的改善睡眠作用[24]。該研究結(jié)果顯示,治療后,治療組中醫(yī)癥狀評(píng)分更低(P<0.05),提示益腎安神湯治療圍絕經(jīng)期失眠能夠改善患者的臨床癥狀;治療組PSQI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),PSG評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05),提示益腎安神湯在改善睡眠質(zhì)量方面效果良好。

研究[25]發(fā)現(xiàn),健康女性體內(nèi)分泌的雌激素E2能夠促進(jìn)女性第二性征發(fā)育;FSH能夠促進(jìn)女性卵泡的發(fā)育及成熟;LH能夠促進(jìn)女性排卵,形成促黃體激素。圍絕經(jīng)期失眠患者自身雌激素水平分泌不平衡導(dǎo)致自主神經(jīng)與內(nèi)分泌代謝紊亂,故改善內(nèi)分泌失調(diào)可促進(jìn)緩解其煩躁、多夢(mèng)等癥狀。該研究結(jié)果顯示,治療后,治療組LH、E2水平高于對(duì)照組,FSH水平低于對(duì)照組,但LH對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),證實(shí)在調(diào)節(jié)雌激素水平方面單一增加益腎安神湯的功效一般,雖然方中酸棗仁、桑椹及山茱萸均具有刺激機(jī)體雌激素分泌的作用,考慮可能與方中刺激雌激素分泌的藥物用量較少有關(guān)。同時(shí),常規(guī)治療中使用的戊酸雌二醇片雌激素類藥物經(jīng)口服能夠補(bǔ)充機(jī)體雌激素水平,常用于閉經(jīng)、月經(jīng)異常、功能性子宮出血等癥狀,臨床也將其用于預(yù)防雌激素水平下降導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松、圍絕經(jīng)期女性綜合征及晚期前列腺癌癥,該藥物的使用也可能對(duì)本研究中兩組患者雌激素水平產(chǎn)生相似影響,造成數(shù)據(jù)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),證實(shí)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加益腎安神湯并未增加不良反應(yīng),安全性相對(duì)較高。由于中藥在制作過程中盡可能以原材料入藥,與西藥相比,藥物中化學(xué)制劑的添加量更少,對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用更低,適用于需要長時(shí)間治療的疾病。

綜上所述,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加益腎安神湯輔助治療圍絕經(jīng)期失眠,患者的睡眠質(zhì)量有所提升,臨床癥狀得到改善。