趙茜穎,李 俊,任永朋,王紅軍

(1.駐馬店市中醫(yī)院,河南 駐馬店 463000; 2.河南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河南 鄭州 450004)

膜性腎病是因腎小球基底膜彌漫性增厚及免疫復合物不斷沉積所導致的腎病綜合征,常見于中老年人,根據(jù)其病因可分為特發(fā)性、家族性及繼發(fā)性[1]。其中特發(fā)性膜性腎病是常見類型,約占我國腎小球疾病的24.9%,呈逐年升高趨勢[2]。目前臨床治療主要是給予免疫抑制、降壓等基礎支持療法。雖然西醫(yī)基礎治療有一定效果,但長期治療副作用多,且復發(fā)率高,治療效果不佳[3]。隨著中醫(yī)學的發(fā)展,中醫(yī)藥治療特發(fā)性膜性腎病取得了較為顯著的優(yōu)勢。根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)可將其歸為“尿濁”“水腫”等范疇。病因病機多為虛、水、熱、瘀4個方面,基本病機為脾腎氣虛,主要病理因素為脈絡瘀阻、濕熱蘊結(jié),病位在脾腎,以腎虛為根本,屬本虛標實之證[4],本虛為脾腎氣虛、脾腎陽虛,標實為濕熱、血瘀、水濕。中醫(yī)藥治療在注重病機的同時,也重視血瘀、濕熱蘊結(jié)等病理因素以防病理產(chǎn)物持續(xù)存在從而加重病情或?qū)е虏∏榉磸桶l(fā)作[5]?；谔匕l(fā)性膜性腎病的發(fā)病病機,中醫(yī)辨證論治該病以健脾補腎、益氣為基礎,兼顧活血、祛濕、化瘀、瀉濁之法?；钛顫嵋鏆夥骄哂幸鏆饣钛?、祛濁、健脾補腎作用。2020年9月—2023年1月,筆者觀察活血祛濁益氣方聯(lián)合西藥治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效,總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇駐馬店市中醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者128例,采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組。治療組64例,其中男38例,女26例;年齡18～70歲,平均(53.12±4.28)歲;病程3～18個月,平均(10.01±1.30)月;24 h尿蛋白定量為1～4 g,平均(3.36±0.45) g/d;有高血壓者23例,無基礎疾病者41例。對照組64例,其中男41例,女23例;年齡18～70歲,平均(52.86±4.15)歲;病程3～18個月,平均(9.86±1.24)月;24 h尿蛋白定量為1～4 g,平均(3.30±0.41) g/d;有高血壓者21例,無基礎疾病者43例。兩組患者一般資料對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫(yī)診斷標準

按照《腎活檢病理學》[6]相關診斷標準,經(jīng)腎活體組織檢查證實為膜性腎病,且排除了因感染、藥物等其他因素導致的繼發(fā)性疾病;或患者存在腎病綜合征,且血清磷脂酶A2受體抗體(phospholipase A2 receptor antibody,PLA2R-Ab)檢測結(jié)果為陽性。

2.2 中醫(yī)辨證標準

按照《實用中醫(yī)內(nèi)科學》[7]相關診斷標準,辨證為脾腎氣虛夾瘀證。主癥:①腰膝酸軟;②浮腫;③納呆或脘腹脹滿;④面色無華;⑤氣短懶言。次癥:①便溏;②尿頻,夜尿多;③多汗,手足畏寒。舌脈:舌質(zhì)淡紅,有瘀點或瘀斑,有齒痕;苔薄白;脈細。主癥≥3項,次癥≥2項,符合舌脈,即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準;②年齡18～70歲,性別不限;③中等量蛋白尿,24 h尿蛋白定量為1～4 g;④精神狀態(tài)好,能主動配合治療、醫(yī)療調(diào)查等;⑤患者或其家屬對本次研究持知情態(tài)度,知曉具體事宜,并簽署同意書。

3.2 排除病例標準

①已接受腎臟移植或經(jīng)過血液、腹膜透析治療者;②因藥物、自身免疫性疾病、感染等因素導致的膜性腎病患者;③妊娠或哺乳期婦女;④膜性腎病進展迅速,伴腎功能進行性減退者;⑤伴有腎小管重度間質(zhì)性病變者;⑥合并心、腦、肝等重要臟器疾病者;⑦有嚴重的出血傾向或血液疾病、惡性腫瘤患者;⑧近3個月內(nèi)曾接受免疫抑制劑治療者;⑨對本次研究所用藥物過敏者。

4 治療方法

兩組患者均低鹽、低脂飲食。攝入低蛋白食物,每日蛋白質(zhì)攝入0.8～1.0 g/kg;食鹽的攝入控制在≤3 g/d。

對照組給予他克莫司緩釋膠囊(由安斯泰來制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號OE02321A,0.5 mg/粒),0.05～0.75 mg/(kg·d),隔12 h分次口服,每月監(jiān)測血藥濃度,使其維持在5～10 μg/L;氯沙坦鉀片(由杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號X003670,50 mg/片),50 mg/次,1次/d,口服,使血壓控制在125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),年齡>65歲者血壓控制在140/90 mm Hg內(nèi);阿托伐他汀鈣片(由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號8150655,20 mg/片),20 mg/次,1次/d,口服,糾正脂質(zhì)代謝紊亂;雙嘧達莫片(由云鵬醫(yī)藥集團有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號F230201, 25 mg/片),25 mg/次,3次/d,口服,抗血小板聚集。

治療組在對照組治療基礎加用活血祛濁益氣方,藥物組成:黃芪20 g,當歸12 g,茯苓15 g,丹參15 g,赤芍12 g,石韋12 g,川厚樸12 g,草果12 g,陳皮12 g,半夏15 g,鹿銜草12 g,青風藤12 g,三棱12 g,水蛭3 g,薏苡仁12 g。加減:兼有寒濕,加附子10 g、麻黃6 g、干姜6 g;兼有濕熱,加土茯苓10 g、白茅根12 g、白花蛇舌草12 g。1劑/d,水煎,100 mL/次,早晚溫服。

兩組均連續(xù)治療6個月判定療效。

5 觀測指標及方法

①采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血7 mL。將靜脈血樣本靜置30 min,以離心半徑200 px、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心15 min,將血清樣本置于-80 ℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫法檢測PLA2R-Ab、腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1,Kim-1)水平,試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供,嚴格按照說明書步驟進行操作。②按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]相關評分標準對腰膝酸軟、浮腫、納呆或脘腹脹滿、面色無華、氣短懶言5個主癥進行評分,根據(jù)無癥狀、癥狀輕微、癥狀中度及癥狀嚴重分別計0、2、4、6分。分值越高表明癥狀越嚴重。③取離心后的血清樣本,采用全自動生化分析儀(由貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn),型號AU5800)檢測血肌酐、尿素氮。④于治療前后采集患者24 h尿液,檢測24 h尿蛋白定量;取離心后的血清樣本,采用全自動生化分析儀(由貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn),型號AU5800)檢測血漿白蛋白水平。⑤取離心后的血清樣本,采用全自動生化分析儀(由貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn),型號AU5800)檢測凝血酶時間 (thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)及纖維蛋白原水平。⑥取離心后的血清樣本,采用全自動生化分析儀(由貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn),型號AU5800)檢測總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。⑦觀察治療期間有無出現(xiàn)嚴重的不良反應,如肝功能損傷、骨髓抑制、嚴重感染、血糖升高、白細胞降低、胃腸道不良反應等。

6 療效判定標準

按照《特發(fā)性膜性腎病——KDIGO臨床實踐指南解讀》[8]相關療效判定標準。顯效:24 h尿蛋白定量<0.4 g,血白蛋白>35 g/L,腎功能穩(wěn)定(血肌酐正常,同時較基線升高<25%)。有效:24 h尿蛋白定量下降≥基礎值的50%且≤3.5 g,血白蛋白>35 g/L,腎功能穩(wěn)定。無效:24 h尿蛋白定量下降<基礎值的50%,或血肌酐上升超過50%。

7 統(tǒng)計學方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比,經(jīng)Ridit分析,u=3.84,P<0.01,差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組特發(fā)性膜性腎病患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后PLA2R-Ab、Kim-1對比

治療后,兩組PLA2R-Ab、Kim-1均降低,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后PLA2R-Ab、Kim-1對比

8.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分對比

治療后,兩組腰膝酸軟、浮腫、納呆或脘腹脹滿、面色無華、氣短懶言評分均降低,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后中醫(yī)癥狀評分對比 分,

8.4 兩組治療前后血肌酐、尿素氮水平對比

兩組治療后血肌酐、尿素氮均較治療前降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);治療組血肌酐、尿素氮雖較對照組有所降低,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后血肌酐、尿素氮水平對比

8.5 兩組治療前后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平對比

治療后,兩組24 h尿蛋白定量降低,血漿白蛋白水平升高,且治療組改善程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平對比

8.6 兩組治療前后TT、APTT、PT和纖維蛋白原水平對比

治療后,兩組TT、APTT、PT增長,纖維蛋白原水平降低,且治療組改善程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表6。

表6 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后TT、APTT、PT和纖維蛋白原水平對比

8.7 兩組治療前后TC、HDL-C、LDL-C水平對比

治療后,兩組TC、LDL-C水平降低,HDL-C水平升高,且治療組改善程度優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表7。

表7 兩組治療前后TC、HDL-C、LDL-C水平對比

8.8 兩組不良反應對比

兩組治療期間無肝功能異常、感染、骨髓抑制、白細胞下降及胃腸道不適等不良反應。

9 討 論

特發(fā)性膜性腎病患者主要表現(xiàn)為大量蛋白尿或有腎病綜合征,顯微鏡檢查偶然有血尿,肉眼幾乎不會發(fā)生血尿[10]。該病發(fā)生后的治療情況直接關系到患者預后,大量蛋白尿會增加腎病綜合征并發(fā)癥如血栓栓塞、低蛋白血癥等的風險,誘導足細胞損傷進一步加重,繼而增加終末期腎臟病發(fā)生的風險,危及患者生命安全[11]。西醫(yī)治療特發(fā)性膜性腎病多給予血壓管理、低蛋白飲食、低鹽、降脂等基礎治療,同時給予免疫抑制劑治療,可控制尿蛋白,預防腎功能喪失,對緩解蛋白尿有較好的治療效果[12];但長期效果差,停藥后復發(fā)率高,且有腎毒性,臨床在治療時需要密切監(jiān)測血藥濃度[13]。因此,臨床治療特發(fā)性膜性腎病多需要結(jié)合其他方法共同治療,以便最大程度提高臨床效果。

目前,中醫(yī)藥對特發(fā)性膜性腎病的治療有一定優(yōu)勢。根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)將其歸為“尿濁”“水腫”等范疇?！毒霸廊珪吩?“有濁在尿者,色如泔漿。”當疾病進展至終末期,可出現(xiàn)尿量減少甚至無尿、納呆、疲倦等,又可將其歸為“癃閉”“虛勞”等范疇。該病病機可歸為本虛標實或虛實夾雜,機體脾腎虧虛為發(fā)病之本,有風、濕、熱、痰、濁、瘀等病理因素侵入或兼顧而為發(fā)病之標。研究認為,該病遷延日久,常以脾腎虧虛為本,濕濁瘀血內(nèi)停為標,最終導致正氣虛衰、瘀濁壅滯而并發(fā)諸證[14]?！端貑枴に疅嵫ㄕ撈吩?“腎者,胃之關也,關門不利,故聚水而從其類也?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩?“諸濕腫滿,皆屬于脾?！逼?、腎分別為先、后天之本,兩者在生理條件下互根互用,病理狀態(tài)下互損互衰[15]。脾腎虧虛,先、后天元氣不充,氣機升降運化失調(diào),水濕運化無力,導致濕邪積聚,影響體內(nèi)氣血陰陽運行,濁毒內(nèi)蘊,壅塞三焦,郁閉氣機,久則瘀滯,進一步損傷正氣,加重病情[16]。因此,脾腎氣虛,風、濕、濁、瘀為疾病病理因素,治療應注重益氣祛濁、活血化瘀。

基于以上中醫(yī)學理論,本次研究加用活血祛濁益氣方治療特發(fā)性膜性腎病,主要針對該病的病因病機進行整體辨證論治。本次研究結(jié)果顯示,治療組有效率高于對照組(P<0.01),治療后腰膝酸軟、浮腫、納呆或脘腹脹滿、面色無華、氣短懶言癥狀評分低于對照組(P<0.01),此結(jié)果與李俊等[17]研究結(jié)論相一致。分析其原因,可能為活血祛濁益氣方具有益氣補腎、活血化瘀、利水祛濁的作用,標本兼治,故能緩解病情,提高治療效果。方中黃芪為君藥,健脾益氣,固表衛(wèi)元,利水消腫。當歸補血活血,為血中之氣藥;丹參有活血涼血、化瘀消癰的功效,可破宿血,補新血;茯苓健脾利水消腫,且利水而不傷機體正氣。此3味藥共為臣藥,與君藥相配,可發(fā)揮健脾益氣、利水滲濕、活血消腫等作用。半夏、陳皮燥濕化痰,理氣健脾;鹿銜草祛風除濕,強筋壯骨;青風藤祛風除濕,利尿消腫,通經(jīng)活絡;川厚樸理氣祛濕;草果燥濕散寒,溫中下氣;赤芍、水蛭活血化瘀;三棱破血行氣,增強活血祛濕通絡之效。以上藥物共為佐藥。薏苡仁利水滲濕,導濁下行,為使藥。全方謹守病機,立法明確,故能提高臨床療效。

PLA2R抗體在特發(fā)性膜性腎病中呈高表達狀態(tài),其水平可反映疾病嚴重程度,是監(jiān)測疾病預后的關鍵指標[18]。Kim-1主要分布在腎臟,是評價腎組織的重要指標[19]。當機體腎小球內(nèi)皮細胞損傷,體內(nèi)抗凝與促凝系統(tǒng)失衡,血小板活化、高脂血癥等均會使凝血功能異常、脂質(zhì)代謝紊亂,導致膽固醇水平升高[20]。蛋白尿亦是疾病進展的獨立危險因素,其水平與患者病情預后密切相關。本次研究結(jié)果顯示,相較于對照組,治療組治療后血清PLA2R-Ab、Kim-1、24 h尿蛋白定量、纖維蛋白原、TC、LDL-C水平降低更明顯(P<0.01),血漿白蛋白、TT、APTT、PT、HDL-C升高更明顯(P<0.01),說明加用活血祛濁益氣方可明顯改善患者凝血功能,減輕腎臟損傷,改善脂質(zhì)代謝紊亂。兩組治療后血肌酐、尿素氮較治療前改善(P<0.01),但治療組和對照組治療后對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),說明活血祛濁益氣方與常規(guī)西藥治療一樣能改善患者腎臟功能,受飲食、個體差異、樣本量小、研究時間短等影響,組間差異不大,從另一方面說明了活血祛濁益氣方對腎功能的保護作用。兩組治療期間均無肝功能異常、感染、骨髓抑制、白細胞下降及胃腸道不適等不良反應,說明該方安全性高。現(xiàn)代藥理學研究表明,黃芪能夠提高機體免疫力,調(diào)節(jié)血壓和血糖,改善肝功能[21];當歸主要成分阿魏酸可降低血栓素A2活性,起到抑制血小板聚集的作用[22];三棱可抑制血小板聚集,抗血栓形成,促進機體微循環(huán)血液運行[23];水蛭素可延長凝血時間,抗凝血,并能改善腎臟功能[24];茯苓多糖能抑制慢性腎臟間質(zhì)纖維化,延緩腎臟功能衰竭[25];丹參能夠降低血液黏稠度,促進血液循環(huán),降低血脂及血小板活化水平,進而改善患者血液高凝狀態(tài)[26];薏苡仁主要成分為糖類、脂類、脂肪酸等,可增強機體免疫力,并有抗氧化、降血脂、調(diào)節(jié)血糖、抗腎纖維化等作用[27]。由此可知,活血祛濁益氣方具有改善機體高凝狀態(tài)、抑制血栓形成及降低血壓、血糖和血脂的作用,可減輕腎小球損害程度,延緩疾病進展。

綜上所述,活血祛濁益氣方聯(lián)合西藥治療特發(fā)性膜性腎病有較好療效,能緩解臨床癥狀,減輕腎臟損傷程度,改善凝血功能和腎功能,糾正脂質(zhì)代謝紊亂,減輕機體高凝狀態(tài),安全性高。但本次研究尚有不足,如研究樣本量少,研究時間短,未從多靶點、多途徑研究活血祛濁益氣方的作用機制,其研究結(jié)果存在偏倚,故需要未來研究進一步擴大樣本量、延長隨訪時間、設計動物模型,探討該方劑的作用機制及作用途徑,明確其治療效果,為臨床治療提供參考。