葛 飛,閻曉霞,韓崇濤

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院骨病科,河南 鄭州 450008)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)為骨科常見難治性疾病,具有較高發(fā)病率、致殘率。研究[1-2]指出,ONFH發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,可導(dǎo)致患者腹股溝壓痛感、行動(dòng)不便等,嚴(yán)重者可造成致殘,對(duì)患者生活質(zhì)量及生命健康造成嚴(yán)重影響。目前,臨床治療ONFH以藥物治療、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為主,雖可有效緩解臨床癥狀,但存在肥胖及關(guān)節(jié)感染等禁忌證[3]。體外沖擊波治療(extracorporeal shockwave therapy,ESWT)是一種高能機(jī)械波,具有多種生物學(xué)效應(yīng),被證實(shí)有助于缺血性疾病治療。根據(jù)ONFH發(fā)生機(jī)制,國(guó)內(nèi)外學(xué)者利用ESWT的生物力學(xué)效應(yīng)治療ONFH并取得了較好的臨床效果[4]。中醫(yī)中藥在治療“骨蝕”(股骨頭壞死)方面自古就有豐富的經(jīng)驗(yàn),隨著時(shí)代的發(fā)展,越來越有臨床可行性、科學(xué)性。何偉教授[5]指出,對(duì)ONFH患者,運(yùn)用“早、挑、合”理念給予中醫(yī)藥治療,無創(chuàng)傷,適應(yīng)面廣,方法簡(jiǎn)單易接受,失敗后對(duì)關(guān)節(jié)置換無影響。目前,中醫(yī)藥聯(lián)合ESWT治療ONFH的效果正逐漸被肯定和接受。平樂郭氏正骨認(rèn)為“該病病機(jī)無論氣血瘀滯,還是痰濕內(nèi)阻……均滯中有虛……致經(jīng)絡(luò)不通”,故應(yīng)善用補(bǔ)法[6]。脾腎陽虛型是ONFH證型中既有肝腎虧虛又有氣滯血瘀的證型,治療需標(biāo)本兼治[7]。補(bǔ)腎生骨方是河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院名老中醫(yī)李康教授的經(jīng)驗(yàn)方,臨床用于治療脾腎陽虛型ONFH收效較好,但其與ESWT是否具有協(xié)同效果有待驗(yàn)證。鑒于此,2019年3月—2021年3月,本課題組通過開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察補(bǔ)腎生骨方聯(lián)合ESWT治療脾腎陽虛型ONFH 59例的療效及臨床運(yùn)用的安全性,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附院招募的脾腎陽虛型ONFH患者118例,采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組脾腎陽虛型ONFH患者一般資料對(duì)比

樣本量計(jì)算:采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以研究對(duì)象的Harris評(píng)分[8]為觀測(cè)結(jié)局指標(biāo),根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)先檢查的結(jié)果,對(duì)照組Harris評(píng)分平均(72.1±15.3)分,預(yù)計(jì)治療組Harris評(píng)分可下降15.3分,設(shè)α=0.05、把握度為80%,采用PASS軟件計(jì)算得到樣本量n1=n2=55例,考慮到5%的脫落率,最終至少需要研究對(duì)象116例。本研究最終納入病例118例,符合標(biāo)準(zhǔn)。

分配隱藏:使用包含治療信息的連續(xù)編碼的不透明信封進(jìn)行隱藏分組。實(shí)行治療操作人員與數(shù)據(jù)收集分析人員相分離的原則,試驗(yàn)過程中數(shù)據(jù)收集分析由專門人員進(jìn)行處理。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)(2016 )》[9]中ONFH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主要臨床表現(xiàn)為腹股溝、臀部的壓痛、叩擊痛,波及膝關(guān)節(jié)的疼痛,髖關(guān)節(jié)外展外旋時(shí)疼痛加重,行走跛行;②X線片、核磁共振成像等影像學(xué)檢查提示股骨頭呈低密度改變,不伴關(guān)節(jié)間隙變窄等。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案(2010)》[10]中ONFH的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為脾腎陽虛證。癥見:髖部疼痛,伴腰膝酸軟,畏寒怕冷,四肢不溫,面色蒼白;舌質(zhì)淡或舌胖大、有齒痕,苔薄白,脈沉細(xì)或弱。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～70歲;③國(guó)際骨循環(huán)研究協(xié)會(huì)(association research circulation osseous,ARCO)分期為Ⅰ～Ⅲ期;④情緒穩(wěn)定,表達(dá)能力正常;⑤近1個(gè)月內(nèi)未使用其他藥物或曾經(jīng)采用手術(shù)治療;⑥自愿簽署知情同意書;⑦經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①有心、腎等臟器器質(zhì)性疾病者;②嚴(yán)重髖關(guān)節(jié)疾病患者;③合并糖尿病,使用腎上腺皮質(zhì)激素者;④智力障礙者;⑤妊娠期、哺乳期或精神異常等特殊群體;⑥依從性差,未按照研究方案用藥者。

4 治療方法

兩組均給予ONFH基礎(chǔ)治療。恒古骨傷愈合劑(由賽靈藥業(yè)科技集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)Z20025103,25 mL/瓶),每次25 mL,2 d 1次,飯后1 h口服;同時(shí)采用牽引法進(jìn)行患肢制動(dòng),牽引重量每次4～7 kg(具體根據(jù)患者體質(zhì)量及耐受度而定),每日2次。

對(duì)照組采用體外沖擊波治療。囑患者取側(cè)臥位,在肌骨超聲引導(dǎo)下定位股骨頭位置,治療過程中注意避開周圍重要神經(jīng)及動(dòng)、靜脈血管。采用體外沖擊波治療儀(由瑞士醫(yī)邁斯電子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司生產(chǎn),型號(hào)Swiss DolorClast Smart 20),聚焦15 mm探頭,設(shè)定空氣壓力3.0 Bar、工作頻率12 Hz、沖擊次數(shù)3 000,每次治療6 min,每間隔4 d治療1次。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎生骨方,藥物組成:黃芪30 g,杜仲15 g,鹿角膠、骨碎補(bǔ)各20 g,補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、懷牛膝、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、石菖蒲各15 g,血竭10 g。每日1劑,水煎2次,共取藥汁400 mL,每次200 mL,分早、晚溫服。服藥期間禁食生冷辛辣等食物。

兩組均治療3個(gè)月判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 壞死面積

參照參考文獻(xiàn)[11-12]中壞死面積的測(cè)量方法,于治療前后采用MRI檢查計(jì)算壞死面積,選取冠狀面T1像,測(cè)量出每一層MRI圖像的壞死角度α,根據(jù)球帶或球冠的面積計(jì)算公式S=2πrh,該層面的壞死面積計(jì)算公式為Sn=α/360×2πrh。

5.2 髖關(guān)節(jié)功能

于治療前后采用Harris評(píng)分評(píng)估,包括患髖疼痛、運(yùn)動(dòng)功能、行走功能、屈伸功能4個(gè)項(xiàng)目,總分100分。分值與髖關(guān)節(jié)能力呈正比。

5.3 疼痛程度

于治療前后采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scales,VAS)[13]評(píng)估,以0～10分為評(píng)估范圍,無痛計(jì)0分,劇烈疼痛計(jì)10分。分值與疼痛程度呈正比。

5.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于治療前后分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL,置于肝素化離心管內(nèi)混勻,以離心半徑12 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心后靜置分離上清液,-20 ℃下保存待檢。另抽取患者關(guān)節(jié)液5 mL,保存待檢。按照ELISA試劑盒(由上海科興科技有限公司生產(chǎn))說明書,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6水平。

5.5 血流動(dòng)力學(xué)

分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL,采用全自動(dòng)血液流變測(cè)試儀檢測(cè)血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[14]判定療效。顯效:髖關(guān)節(jié)疼痛完全消失,髖關(guān)節(jié)活動(dòng)后無疼痛;X線片檢查提示壞死骨質(zhì)有明顯修復(fù),壞死面積明顯減小。有效:髖關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解,髖關(guān)節(jié)活動(dòng)后存在輕微疼痛;X線片檢查提示壞死骨質(zhì)向修復(fù)硬化改變。無效:癥狀無明顯變化,甚至加重。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)Ridit分析,u=2.82,P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組脾腎陽虛型ONFH患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后壞死面積對(duì)比

治療后,兩組壞死面積均縮小,且治療組較對(duì)照組縮小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后壞死面積對(duì)比

8.3 兩組治療前后Harris、VAS評(píng)分對(duì)比

治療后,兩組Harris評(píng)分均升高,VAS評(píng)分均降低,治療組改善程度較對(duì)照組明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后Harris、VAS評(píng)分對(duì)比 分,

8.4 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

治療后,兩組HIF-1α、VEGF、IGF-1均升高,IL-1β、IL-6均降低,治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

8.5 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比

治療后,兩組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均降低,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)對(duì)比

9 討 論

臨床資料顯示,ONFH發(fā)病較為隱匿,故確診時(shí)ARCO分期為Ⅲ期者較多[15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,該病可歸為“骨痿”“骨蝕”等范疇,病機(jī)為腎虛、血瘀,因肝腎虧虛、風(fēng)寒侵蝕導(dǎo)致經(jīng)脈受阻、氣滯血瘀而發(fā)病[16]。脾腎陽虛型是ONFH常見的中醫(yī)證型,治療以填精益髓、溫經(jīng)補(bǔ)陽、補(bǔ)益肝腎為主要原則[17]。補(bǔ)腎生骨方中黃芪補(bǔ)腎消腫,促進(jìn)精微物質(zhì)化生,為君藥?！侗静輩R言》曰:“凡下焦之虛,非杜仲不補(bǔ)。”杜仲作為補(bǔ)益肝腎之要藥,與骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂合用溫補(bǔ)腎陽,滋補(bǔ)肝腎,共為臣藥。佐以續(xù)斷接骨續(xù)筋,鹿角膠溫腎助陽,當(dāng)歸、川芎活血通絡(luò),血竭、熟地黃、石菖蒲生血理氣。懷牛膝引藥下行,為使藥。

研究[18]表明,骨組織局部缺血可誘導(dǎo)HIF-1α水平異常升高,VEGF作為血管生成調(diào)節(jié)因子在新生血管形成具有重要作用。相關(guān)動(dòng)物模型研究[19]證實(shí),缺氧環(huán)境下,HIF-1α激活并誘導(dǎo)VEGF表達(dá);HIF-1α、VEGF陽性細(xì)胞數(shù)的減少對(duì)新血管的形成造成影響。張景義等[20]研究發(fā)現(xiàn),采用骨髓干細(xì)胞移植聯(lián)合髓芯減壓治療ONFH可降低HIF-1α、VEGF水平,原因可能是骨髓干細(xì)胞分化的細(xì)胞及分泌的多種細(xì)胞因子促進(jìn)股骨頭壞死區(qū)域新血管生成,增加血管數(shù)量,改善缺氧環(huán)境,便于骨細(xì)胞生成,有利于髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。戴鵬等[21]研究指出,IGF-1在促進(jìn)成骨細(xì)胞分裂的同時(shí)促進(jìn)其分化,在骨重構(gòu)及骨質(zhì)量增加中扮演著重要角色。本次研究結(jié)果顯示,治療組治療后血清HIF-1α、VEGF、IGF-1升高(P<0.01),且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01),說明加用補(bǔ)腎生骨方對(duì)新血管、骨質(zhì)形成及骨成長(zhǎng)具有促進(jìn)作用,原因可能與該方中鹿角膠、石菖蒲等藥物的補(bǔ)腎強(qiáng)骨、行氣通絡(luò)、活血解毒作用有關(guān)。

研究[22]顯示,ONFH患者預(yù)后與其血流動(dòng)力學(xué)存在密切關(guān)系。嚴(yán)磊等[23]研究指出,ONFH因股骨頭滋養(yǎng)血管損傷、血運(yùn)不暢而影響骨細(xì)胞、骨髓成分,加上髖關(guān)節(jié)長(zhǎng)期負(fù)重所致,因此,改善ONFH患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)十分重要。本次研究結(jié)果顯示,兩組治療后血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均降低(P<0.05或P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01),說明加用補(bǔ)腎生骨方可以改善ONFH患者骨關(guān)節(jié)的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。研究[24]證實(shí),炎癥介質(zhì)與ONFH的發(fā)生緊密相關(guān)。IL-1β在骨代謝、軟骨結(jié)構(gòu)改變中發(fā)揮重要作用;IL-6與骨質(zhì)破壞、骨丟失關(guān)系密切,具有促進(jìn)骨吸收的作用。本次研究結(jié)果顯示,兩組治療后IL-1β、IL-6水平均降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01),說明加用補(bǔ)腎生骨方可以降低炎癥因子水平,減輕炎癥反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。

綜上所述,采用補(bǔ)腎生骨方聯(lián)合體外沖擊波治療脾腎陽虛型ONFH有較好療效,可以有效緩解疼痛,改善髖關(guān)節(jié)功能,促進(jìn)軟骨修復(fù),改善骨關(guān)節(jié)血流動(dòng)力學(xué),減輕炎癥反應(yīng)。但由于本次研究存在局限性,如納入樣本量較少、未對(duì)補(bǔ)腎生骨方改善血流動(dòng)力學(xué)的具體分子機(jī)制進(jìn)行研究,故研究結(jié)果需進(jìn)一步增加樣本量、進(jìn)行多中心試驗(yàn)來確認(rèn)。