陸國(guó)健,吳文強(qiáng),廖陽(yáng)東,王曉剛,陸春蘭

(1.梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院 輸血科,廣西 梧州 543002; 2.梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院 血液內(nèi)科,廣西 梧州 543002;3.梧州市工人醫(yī)院 輸血科,廣西 梧州 543001; 4.廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院 輸血科,廣西 梧州 543001)

急性再生障礙性貧血屬血液系統(tǒng)疾病,表現(xiàn)為面色蒼白、心悸頭暈、感染、出血等癥狀,一旦發(fā)病應(yīng)及時(shí)進(jìn)行輸血治療[1]。輸注血小板是目前治療本病有效手段,可維持有效循環(huán)血量,恢復(fù)血液攜氧能力,糾正貧血狀態(tài),但治療期間時(shí)常出現(xiàn)過(guò)敏、發(fā)熱、溶血反應(yīng)等不良反應(yīng),發(fā)生率達(dá)1%～10%,嚴(yán)重影響治療效果及預(yù)后[2-4]。研究[5]表明,急性再生障礙性貧血患者臨床表現(xiàn)與常見輸血不良反應(yīng)尤為相似,易造成漏診及誤診,錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。仍需注意的是,輸血時(shí)盲目給予抗過(guò)敏或糖皮質(zhì)激素類藥物無(wú)法顯著降低輸血不良反應(yīng),因此及時(shí)、準(zhǔn)確了解急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)相關(guān)因素是確定合理防治措施關(guān)鍵所在。當(dāng)前涉及輸血不良反應(yīng)影響因素的臨床研究較多,但研究?jī)?nèi)容局限,影響因素研究不全面[6-7],本研究基于凝血指標(biāo)、血栓彈力圖參數(shù)探究急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)的影響因素,構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證,旨在保證輸血安全。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月至2022年6月梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院、梧州市工人醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院3家醫(yī)院388例急性再生障礙性貧血患者作為研究對(duì)象,根據(jù)M.Kendall多因素分析樣本量確定原則,樣本量至少是自變量數(shù)量的5～10倍,本次調(diào)查自變量共18項(xiàng),考慮10%～20%的無(wú)效問(wèn)卷,最終確定樣本量為388例。按照7∶3比例隨機(jī)分為建模人群(n=271)和驗(yàn)證人群(n=117)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合急性再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];年齡≥18歲,不限性別;臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):重要臟器器質(zhì)性病變;精神或智力障礙;妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

(1) 查閱急性再生障礙性貧血患者電子病歷及《輸血科血液成分輸注不良反應(yīng)記錄表》《輸血不良反應(yīng)登記表》,獲取患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、血型分布、輸血史、過(guò)敏史、慢性疾病史、輸注血小板量、血小板儲(chǔ)存時(shí)間、輸注血小板次數(shù)、血小板配合輸注、凝血指標(biāo)[纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)]、血栓彈力圖參數(shù)[凝血最終強(qiáng)度(maxium amplitude,MA)、凝血形成時(shí)間(K time,K)、凝血反應(yīng)時(shí)間(reaction time,R)]等。(2) 輸血不良反應(yīng)[9]:含過(guò)敏反應(yīng)(皮膚瘙癢、皮疹/瘙癢等)、非溶血性發(fā)熱性輸血反應(yīng)(畏寒/寒戰(zhàn)、發(fā)熱)等。根據(jù)建模人群、驗(yàn)證人群中是否發(fā)生輸血不良反應(yīng)分為發(fā)生組和未發(fā)生組。(3) 參照Logistic回歸方程中β及變量層級(jí)確定急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)發(fā)生的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)β確定基礎(chǔ)分,β最低者評(píng)分1分,其他因素基礎(chǔ)評(píng)分為該因素的除值(取整數(shù));②根據(jù)影響因素賦值確定等級(jí)評(píng)分,當(dāng)影響因素為二分類變量時(shí),其取值分別評(píng)0和1;影響因素為有序等級(jí)變量時(shí),最低級(jí)者評(píng)0分,每增加1級(jí)則遞增1分。最終評(píng)分=等級(jí)評(píng)分×基礎(chǔ)評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件包處理數(shù)據(jù),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以例表示,行χ2檢驗(yàn);采用Logistic回歸分析輸血不良反應(yīng)影響因素,采用R軟件構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析模型區(qū)分度,校準(zhǔn)曲線分析模型準(zhǔn)確度,臨床決策曲線(decision curve analysis,DCA)評(píng)價(jià)模型有效性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 輸血不良反應(yīng)發(fā)生情況

388例急性再生障礙性貧血患者共有35例(9.02%)發(fā)生輸血不良反應(yīng),其中14例發(fā)熱,3例畏寒/寒戰(zhàn),6例皮疹/瘙癢,9例心率加快,2例呼吸困難,1例嘴唇麻木。建模人群、驗(yàn)證人群中分別有21例、14例發(fā)生輸血不良反應(yīng),設(shè)為發(fā)生組,250例、103例未發(fā)生輸血不良反應(yīng),設(shè)為未發(fā)生組。

2.2 兩組人口學(xué)特征、血栓彈力圖參數(shù)、凝血指標(biāo)的比較

建模和驗(yàn)證人群中,兩組血小板儲(chǔ)存時(shí)間、輸注血小板次數(shù)、血小板配合輸注、輸血史、過(guò)敏史、FIB、APTT、PT、MA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組性別、年齡、BMI、病程、血型分布、輸注血小板量、慢性疾病史、R、K比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組人口學(xué)特征、血栓彈力圖參數(shù)、凝血指標(biāo)的比較

2.3 急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)影響因素分析

以急性再生障礙性貧血患者是否出現(xiàn)輸血不良反應(yīng)為因變量(是=1,否=0),表1中P<0.05的指標(biāo)為自變量納入Logistic回歸方程,結(jié)果顯示輸血史、過(guò)敏史、血小板儲(chǔ)存時(shí)間、FIB、APTT、PT、MA是急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)影響因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 自變量賦值情況

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證

(1) 模型構(gòu)建:根據(jù)表3篩選影響因素(輸血史、過(guò)敏史、血小板儲(chǔ)存時(shí)間、FIB、APTT、MA)建立急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)列線圖預(yù)測(cè)模型,見圖1。(2) 模型區(qū)分度:ROC曲線顯示,該模型在建模人群和驗(yàn)證人群中曲線下面積(areaunder the ROC curve,AUC)分別為0.914(95%CI0.786～0.971)、0.914(95%CI0.810～0.921),見圖2。(3) 模型準(zhǔn)確度:校準(zhǔn)曲線顯示,該模型預(yù)測(cè)在建模人群和驗(yàn)證人群中結(jié)果與實(shí)際觀察結(jié)果之間有很好相關(guān)性,見圖3。(4) 模型有效性:DCA曲線顯示,在范圍0.1～0.8、0.1～0.9內(nèi),該模型在建模人群和驗(yàn)證人群中凈獲益值較好,見圖4。

圖1 急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)列線圖預(yù)測(cè)模型

圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(左為建模人群,右為驗(yàn)證人群)

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線(左為建模人群,右為驗(yàn)證人群)

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型的DCA曲線(左為建模人群,右為驗(yàn)證人群)

表3 急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)影響因素分析

2.5 模型風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

依據(jù)模型中位評(píng)分(4分)將建模人群和驗(yàn)證人群患者分為高危人群(≥4分)和低危人群(<4分),模型計(jì)算公式見表4。在建模人群和驗(yàn)證人群,高危人群輸血不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%(8/46),高于低危人群的4.97%(17/342),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.418,P=0.004)。

表4 模型風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

3 討 論

輸血不良反應(yīng)是指輸血期間受血者出現(xiàn)用原有疾病無(wú)法解釋的、新的臨床癥狀和體征。本研究388例急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)發(fā)生率為9.02%,與以往研究[10-11]數(shù)據(jù)相近,說(shuō)明我國(guó)常見輸血不良反應(yīng)類型基本一致。同時(shí)本研究并無(wú)免疫性反應(yīng)發(fā)生,考慮與血庫(kù)建立專人負(fù)責(zé)、雙人檢驗(yàn)的配血制度有關(guān),保證醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格按照操作規(guī)范進(jìn)行輸血。需注意的是,國(guó)內(nèi)醫(yī)務(wù)人員針對(duì)嚴(yán)重輸血不良反應(yīng)(急性溶血性輸血反應(yīng))存在漏報(bào)現(xiàn)象,針對(duì)輕微輸血反應(yīng)多自行處理,并未上報(bào),因此不同單位統(tǒng)計(jì)輸血不良反應(yīng)發(fā)生率往往存在一定差異[12]。

當(dāng)前針對(duì)輸血不良反應(yīng)影響因素已有大量研究[13-15],危險(xiǎn)因素涉及輸血史、過(guò)敏史、血小板儲(chǔ)存時(shí)間,本研究結(jié)論與之相似。血小板表面存在血小板特異性抗原及相關(guān)抗原,常溫環(huán)境下儲(chǔ)存超過(guò)30 min可影響血小板及凝血因子功能,活化血小板可分泌過(guò)量趨化因子、細(xì)胞因子,加劇機(jī)體炎癥反應(yīng),增加輸血不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。伴有過(guò)敏史、輸血史者輸血不良反應(yīng)發(fā)生率高,與反復(fù)輸注血小板易產(chǎn)生血小板同種抗體,導(dǎo)致血小板輸注無(wú)效有關(guān)。另有學(xué)者指出,隨著輸血量增加,血液制品中抗凝劑進(jìn)入血液循環(huán),與鈣、鉀、鈉等金屬離子螯合引起電解質(zhì)紊亂,誘發(fā)輸血不良反應(yīng)[17]。本研究未發(fā)現(xiàn)輸注血小板量與輸血不良反應(yīng)有關(guān),推測(cè)與疾病類型、輸入血液制品不同有關(guān)。筆者提出相關(guān)建議:嚴(yán)格控制輸血量,以防過(guò)量輸血;對(duì)有過(guò)敏史、輸血史者,應(yīng)注意輸血速度,有條件者采用自體血回輸;嚴(yán)格監(jiān)控輸血過(guò)程,一旦出現(xiàn)輸血不良反應(yīng)立即遵醫(yī)囑處理。

FIB、APTT、PT屬常見凝血功能指標(biāo),FIB屬糖蛋白化合物,正常范圍2～4 g·L-1,其值升高提示輸血不良反應(yīng)發(fā)生率高;APTT正常范圍22～38 s,PT正常范圍10～14 s,其值延長(zhǎng)提示凝血功能障礙,為輸血治療患者不良反應(yīng)鑒別診斷提供科學(xué)依據(jù)[18]。本研究發(fā)現(xiàn),建模人群和驗(yàn)證人群中,發(fā)生組FIB、APTT、PT水平均高于未發(fā)生組,隨著其水平升高,輸血不良反應(yīng)發(fā)生率升高,檢測(cè)FIB、APTT、PT可在疾病早期反映機(jī)體血凝狀態(tài),幫助臨床工作者及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別輸血不良反應(yīng),采取有效防治措施。值得關(guān)注的是,常規(guī)凝血分析僅檢測(cè)血漿中凝血因子在凝血過(guò)程中的階段性作用,無(wú)法準(zhǔn)確判斷機(jī)體凝血與纖溶狀態(tài)變化,極易增加誤診、誤治風(fēng)險(xiǎn)。血栓彈力圖采用少量血液樣本即可檢測(cè)出各凝血因子形成速度、纖溶狀態(tài)及血凝強(qiáng)度,全面反映血液凝固及溶解過(guò)程[19]。相關(guān)研究[20-21]表明,血栓彈力圖在血液系統(tǒng)疾病診斷及后續(xù)血制品輸注指導(dǎo)中取得較滿意效果,但與急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)關(guān)系的研究較少。本研究結(jié)果顯示,MA是急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)影響因素,MA代表血凝塊形成過(guò)程中最大硬度及形成穩(wěn)定性,其80%受血小板作用影響,當(dāng)機(jī)體血小板減少、凝血因子大量消耗時(shí),其值顯著下降[22-23]。然而MA降低可加劇機(jī)體凝血功能障礙,增加輸血不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。血栓彈力圖參數(shù)R、K并未發(fā)現(xiàn)與輸血不良反應(yīng)明顯關(guān)聯(lián)性,考慮與MA具有重疊效應(yīng)有關(guān)。由此可知,凝血指標(biāo)與血栓彈力圖相結(jié)合,可互相補(bǔ)充驗(yàn)證,客觀準(zhǔn)確反映患者凝血狀態(tài),合理應(yīng)用血液資源,降低輸血不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中基于Logistic回歸分析篩選影響因素,構(gòu)建急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)列線圖預(yù)測(cè)模型,與數(shù)學(xué)模型相比,具有可視可度、直觀間接優(yōu)勢(shì),節(jié)省復(fù)雜代數(shù)計(jì)算,臨床實(shí)用性更強(qiáng)[24-25]。另為避免列線圖預(yù)測(cè)模型過(guò)度擬合,本研究引入內(nèi)外部驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)其在建模人群和驗(yàn)證人群中AUC均為0.914,且該模型凈獲益值較高,說(shuō)明該列線圖模型具有良好預(yù)測(cè)效能,臨床適用價(jià)值高。當(dāng)患者得分超過(guò)4分時(shí),說(shuō)明輸血不良反應(yīng)發(fā)生率高,后續(xù)可指導(dǎo)臨床醫(yī)生及時(shí)做出科學(xué)、合理臨床決策。

綜上所述,輸血史、過(guò)敏史、血小板儲(chǔ)存時(shí)間、FIB、APTT、PT、MA是急性再生障礙性貧血患者輸血不良反應(yīng)影響因素,基于上述影響因素構(gòu)建列線圖模型有助于提高預(yù)測(cè)效能,幫助醫(yī)護(hù)人員實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警前移,采取個(gè)體化精準(zhǔn)干預(yù)。本研究屬回顧性研究,樣本量有限,時(shí)間跨度大,并未展開模型外部驗(yàn)證,其預(yù)測(cè)效能有待更為深入的研究證實(shí)。