王 玥，栗梟杰，吳朝旭，侯 麗

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京 100700

胃癌是我國(guó)高發(fā)腫瘤，國(guó)家癌癥中心2019 年公布的數(shù)據(jù)顯示胃癌在男性惡性腫瘤中發(fā)病率居第2 位，死亡率居第3 位，在女性惡性腫瘤中發(fā)病率居第5 位，死亡率居第2 位，嚴(yán)重威脅人民健康［1］。近20 年，我國(guó)胃癌生存率提高到20%以上，但5年生存率仍較低［2］，這與我國(guó)胃癌早期篩查相較于日本（＞50 歲）、韓國(guó)（＞40 歲）相對(duì)不完善有關(guān)，目前推薦在高風(fēng)險(xiǎn)人群中進(jìn)行定期篩查［3］，由于早期診斷率低導(dǎo)致初診時(shí)多處于進(jìn)展期。晚期胃癌患者在我國(guó)胃癌患者人群中占較大比例，根治機(jī)會(huì)少，“帶瘤生存”是這部分患者的常態(tài)。因此對(duì)晚期胃癌患者的長(zhǎng)期管理迫在眉睫，以往對(duì)胃癌治療效果的評(píng)價(jià)僅注重臨床癥狀的改善和生存時(shí)間的延長(zhǎng)，近年來，隨著健康觀的改變，越來越多的研究者強(qiáng)調(diào)需要關(guān)注患者生命質(zhì)量改善情況。腫瘤相關(guān)并發(fā)癥及治療相關(guān)副作用與患者生活質(zhì)量和預(yù)后相關(guān)。貧血是晚期胃癌常見并發(fā)癥，是影響患者預(yù)后的因素之一，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低抗腫瘤療效［4-5］。本研究從晚期胃癌患者生活質(zhì)量和生存期入手探討貧血對(duì)二者的影響。

1 胃癌與貧血

貧血是晚期胃癌患者常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率在30%～60%，我國(guó)1 項(xiàng)納入1285 例胃癌患者多中心研究顯示，63.2%的胃癌患者發(fā)生了不同程度貧血，以輕度貧血為主，達(dá)48.6%［6］。腫瘤分期越晚，合并放化療等抗腫瘤治療，貧血的發(fā)生率越高［7］，化療是晚期胃癌患者主要治療方式，貧血發(fā)生率更高。

胃癌伴貧血發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，可以概括為：1）營(yíng)養(yǎng)缺乏性貧血，胃是人體重要消化器官，胃切除術(shù)是貧血發(fā)生的高危因素［8］，與鐵、葉酸、維生素B12代謝紊亂有關(guān)。胃癌術(shù)后患者貧血多為缺鐵性貧血和巨幼細(xì)胞貧血，與胃分泌胃酸及內(nèi)因子不足，影響鐵、維生素B12吸收有關(guān)，給予鐵劑、葉酸、維生素B12可糾正患者貧血［9-10］；另外，胃癌本身會(huì)導(dǎo)致患者胃酸及胃蛋白酶分泌異常，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。2）腫瘤相關(guān)炎性因子，腫瘤患者在長(zhǎng)期炎性刺激下，會(huì)導(dǎo)致干擾素γ、白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）和組織壞死因子等炎性細(xì)胞因子的激活，一方面可抑制促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生［11］，另一方面通過影響鐵調(diào)素導(dǎo)致鐵代謝穩(wěn)態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致鐵利用障礙。尤其是IL-6 可增加鐵調(diào)素表達(dá)，從而抑制鐵吸收，減少鐵利用，形成功能性鐵缺乏性貧血［12］；1項(xiàng)對(duì)888名未接受化療患者臨床資料研究提示，血紅蛋白濃度與炎癥標(biāo)志物、鐵調(diào)素、鐵蛋白呈負(fù)相關(guān)，IL-6 是血紅蛋白濃度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［13］。3）化療相關(guān)貧血，化療是胃癌患者重要治療手段。骨髓抑制是化療藥物常見副作用，化療藥物的細(xì)胞毒性可促進(jìn)紅系細(xì)胞凋亡，同時(shí)還能造成腎臟損害，損傷腎小管細(xì)胞導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少而引起貧血；此外，化療還可通過引起味覺紊亂和惡心等消化道反應(yīng)，減少必要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入，導(dǎo)致血紅蛋白產(chǎn)生減少。4）其他因素，急慢性出血也是胃癌貧血重要原因，研究表明，上消化道惡性腫瘤的急性消化道出血發(fā)生率約5%［14］，另外腫瘤相關(guān)炎癥會(huì)導(dǎo)致溶血，紅細(xì)胞破壞增多；腫瘤進(jìn)展過程中，會(huì)出現(xiàn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，破壞骨髓，影響造血微環(huán)境。

2 貧血對(duì)晚期胃癌患者預(yù)后影響

2.1 貧血對(duì)預(yù)后的影響1 項(xiàng)納入了60 篇血紅蛋白水平或貧血與癌癥生存相關(guān)的文獻(xiàn)分析顯示：與無貧血患者相比，癌癥伴貧血患者總體死亡相對(duì)危險(xiǎn)度增加了65%［15］，不同抗腫瘤手段下貧血均與較差的預(yù)后相關(guān)。

669 例獲生存隨訪資料的胃癌患者術(shù)前有無貧血其生存時(shí)間存在顯著差異［（23.9±1.7）個(gè)月VS（35.1±2.2）個(gè)月，P＜0.01］［16］，而且，研究表明術(shù)前貧血與傷口感染、呼吸系統(tǒng)感染、心血管疾病等術(shù)后并發(fā)癥及較長(zhǎng)的住院時(shí)間具有相關(guān)性［17］。對(duì)249名晚期胃癌患者血紅蛋白水平與化療療效相關(guān)性研究指出，化療后血紅蛋白降低［HR=1.201，95%CI（1.002，1.400），P=0.047］是無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，而且血紅蛋白在疾病進(jìn)展患者中下降幅度更大，血紅蛋白水平變化程度可能是預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)記物［18］。

貧血與不同化療方案具有明顯負(fù)相關(guān)。韓國(guó)1 項(xiàng)對(duì)511 例以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的一線化療晚期胃癌患者分析表明，貧血患者緩解率、PFS 和總生存期（overall survival，OS）顯著降低，總體緩解率為35%，亞組分析表明，在Hb＜12 g/dL和Hb＜10 g/dL的患者中，客觀緩解率分別為27%和9%，而且化療前貧血與疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，Hb≥10 g/dL 的患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了約77%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了85%［19］。一線化療失敗后，50%患者選擇進(jìn)行二線或后續(xù)治療，1項(xiàng)納入725名接受二線化療的患者中，基線血紅蛋白低者OS 顯著縮短。Cox 回歸模型顯示，血紅蛋白水平是OS 的獨(dú)立預(yù)后參數(shù)，二線化療前血紅蛋白低于9.8 g/L的晚期胃癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是血紅蛋白≥9.8 g/dL患者的2 倍［20］。張述等［21］對(duì)504 例晚期胃癌貧血患者預(yù)后的研究認(rèn)為貧血是晚期胃癌患者獨(dú)立預(yù)后影響因素，且貧血程度越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

2.2 貧血對(duì)生存期的影響

2.2.1 方法 基于2016 年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)“真實(shí)世界注冊(cè)研究基礎(chǔ)上的晚期消化道惡性腫瘤幸存者中醫(yī)優(yōu)勢(shì)人群特征分析”，采用我國(guó)貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［22］分析80 例Ⅳ期胃癌患者臨床資料，患者入組時(shí)血紅蛋白正常27例（33.75%），貧血53例（66.25%），其中輕度貧血37 例（46.25%），中度貧血15 例（18.75%），重度貧血1 例（1.25%），極重度貧血0例。分析貧血對(duì)80例Ⅳ期胃癌患者生存期的影響。

2.2.2 結(jié)果 患者確診Ⅳ期后的生存時(shí)間為1.7～28.9 個(gè)月，平均Ⅳ期生存時(shí)間11.2個(gè)月，中位Ⅳ期生存時(shí)間11.6 個(gè)月。以患者入組時(shí)基線血紅蛋白值分為輕度貧血組、中重度貧血組與非貧血組，非貧血Ⅳ期胃癌患者中位生存時(shí)間為16.7 個(gè)月［95%CI（13.298，23.502）］，輕度貧血Ⅳ胃癌患者中位生存期為12.7個(gè)月［95%CI（10.281，12.519）］，中重度Ⅳ期胃癌患者中位生存時(shí)間為9.0 個(gè)月［95%CI（4.361，10.839）］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.214，P=0.004）。見圖1。

2.3 中藥暴露對(duì)貧血患者生存期的影響有研究指出中藥是影響晚期胃癌患者OS 獨(dú)立保護(hù)因素［23］。

2.3.1 方法 本研究入組患者均接受不同程度中藥治療，根據(jù)中藥干預(yù)時(shí)間，以3個(gè)月為界，分為足量暴露組（3 個(gè)月以上）和非足量暴露組（不足3個(gè)月），分析中藥暴露對(duì)貧血患者預(yù)后的影響。

2.3.2 結(jié)果 足量暴露組胃癌患者中位生存期為13.8 個(gè)月［95%CI（9.970，17.630）］，非足量暴露組胃癌患者中位生存期為7.6 個(gè)月［95%CI（5.223，9.977）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.849，P＜0.01）。見圖2。

圖2 53例晚期胃癌合并貧血患者不同中藥暴露下生存曲線

3 貧血對(duì)患者生活質(zhì)量的影響

腫瘤患者在日常生活中承受心理、生理等各方面壓力，具有相對(duì)較差的生活質(zhì)量。曹霞等［24］利用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量問卷，從生理、心理、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系、環(huán)境及精神支柱/宗教/個(gè)人信仰5 個(gè)領(lǐng)域評(píng)價(jià)胃癌患者生存質(zhì)量，胃癌患者在總生存質(zhì)量和健康狀況方面與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在軀體及心理等方面需要得到更好的關(guān)注。影響胃癌患者生命質(zhì)量的因素眾多，更好地提高患者生活質(zhì)量需要根據(jù)相關(guān)影響因素采取針對(duì)性措施［25］。

貧血狀態(tài)下，機(jī)體氧氣供應(yīng)不足，會(huì)對(duì)幾乎所有器官產(chǎn)生不利影響。因此，貧血是一種多癥狀綜合征。其中疲勞是主要癥狀，還可合并心悸、勞累性呼吸困難等心血管并發(fā)癥，頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，厭食、惡心、消化不良等消化系統(tǒng)癥狀，以及合并女性月經(jīng)問題等。這些癥狀都會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和身體健康狀態(tài)［26］。越來越多證據(jù)表明，癌癥患者生活質(zhì)量下降與貧血顯著相關(guān)。癌癥療法-貧血功能評(píng)估（FACT-An）是一種針對(duì)貧血對(duì)生活質(zhì)量影響的量表，于1990 年代后期開發(fā)，專門用于癌癥合并貧血的患者，是一個(gè)相對(duì)特異性的評(píng)估量表。KANURI 等［27］運(yùn)用FACT-An 問卷評(píng)估生活質(zhì)量，顯示非貧血癌癥患者積分高于貧血癌癥患者（150 vs135，P=0.01）。血紅蛋白水平與FACT-An 評(píng)分之間存在顯著相關(guān)性，血紅蛋白和生活質(zhì)量之間存在線性相關(guān)性。SF-36 是一種通用的生活質(zhì)量調(diào)查表，LIND 等［28］聯(lián)合使用通用和特定生活質(zhì)量工具評(píng)估腫瘤患者貧血與生活質(zhì)量的關(guān)系，就通用SF-36 而言：更高的血紅蛋白分?jǐn)?shù)與更好的身體機(jī)能、社交功能及心理健康有關(guān)。疲乏是導(dǎo)致癌癥患者生活質(zhì)量降低的主要癥狀，血紅蛋白升高可改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝和能量水平，從而可以更好地進(jìn)行日常生活活動(dòng)，足夠的血紅蛋白水平可以緩解與貧血相關(guān)的疲勞，研究表明，血紅蛋白水平從11 g/dL 升高至12 g/dL 會(huì)最大程度改善患者生活質(zhì)量［29］。

3.1 方法采用《腫瘤常見癥狀及中醫(yī)癥狀調(diào)查量表》［30］評(píng)估晚期胃癌癥狀及對(duì)生活質(zhì)量的影響。量表由兩部分組成，第一部分是對(duì)患者臨床癥狀的評(píng)估：在美國(guó) M.D.Anderson 癌癥研究中心制定的《MDASI 癥狀評(píng)估量表中文版》13 項(xiàng)癥狀基礎(chǔ)上加中醫(yī)常見10 項(xiàng)癥狀：疼痛、疲勞（乏力）、健忘、悲傷感、煩躁、苦惱、睡眠不安、嗜睡（昏昏欲睡）、口干、口苦、口腔潰瘍、胃口差、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、氣短、咳嗽、咯痰、心慌、出汗、手足心熱、麻木感23個(gè)癥狀，涵蓋心血管、消化、呼吸等多系統(tǒng)腫瘤患者常見癥狀。第二部分研究腫瘤癥狀妨礙生活的程度，包括一般活動(dòng)、情緒、工作（包括家務(wù)勞動(dòng)）、與他人關(guān)系、走路及生活樂趣6個(gè)方面。

3.2 結(jié)果

3.2.1 量表第一部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果 貧血組與非貧血組患者前5 位總體癥狀相同。貧血組及非貧血組在乏力、胃口差程度方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢?，胃癌合并貧血患者的臨床癥狀較非貧血患者嚴(yán)重，其中疲勞對(duì)生活質(zhì)量影響最大。疲勞不僅是貧血的常見癥狀，還是腫瘤患者的常見癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)，接受化療的腫瘤患者與接受放療或未接受治療的患者相比，疲勞表現(xiàn)更明顯［31］。見表1—2。

表1 兩組患者M(jìn)DASI-TCM癥狀發(fā)生情況［n（%）］

表2 兩組患者臨床癥狀積分變化比較（xˉ±s）分

3.2.2 量表第二部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果 貧血組更多患者表示臨床癥狀對(duì)走路有影響；兩組生活樂趣、走路、與他人關(guān)系3 方面比較有差異，一般活動(dòng)、情緒、工作方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者癥狀妨礙生活程度情況比較［n（%）］

4 討論

基于80 例晚期胃癌患者臨床資料分析顯示，晚期胃癌合并貧血患病率高，達(dá)66.25%，與患者預(yù)后、生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。中藥暴露對(duì)晚期胃癌合并貧血預(yù)后影響顯示，足量中藥暴露可改善晚期胃癌合并貧血的生存期，由于缺少對(duì)患者足量中藥干預(yù)后血紅蛋白數(shù)據(jù)，因此無法統(tǒng)計(jì)中藥暴露后患者血紅蛋白改變情況。脾胃為后天之本，主運(yùn)化，為氣血生化之源?！鹅`樞·決氣》篇載：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，中焦脾胃受納運(yùn)化水谷精微，是血液化生的基礎(chǔ)。中焦脾胃虛弱，生血乏源，運(yùn)化無力，進(jìn)一步影響氣血運(yùn)行，由虛致瘀，可見神疲乏力、面色萎黃、形體消瘦等氣血虧虛之證。另一方面，脾主統(tǒng)血，《血證論·臟腑病機(jī)論》載：“血之營(yíng)運(yùn)上下，全賴乎脾，脾陽虛則不能統(tǒng)血，脾陰虛又不能滋生血脈”。脾統(tǒng)血功能主要通過脾氣充足，氣的固攝作用實(shí)現(xiàn)，氣虛失攝出現(xiàn)便血等出血癥狀。彭濤等［32］將80 例胃癌合并貧血患者隨機(jī)分為對(duì)照組（琥珀酸亞鐵片）和治療組（歸脾湯），2 月后治療組血紅蛋白、紅細(xì)胞與同期對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)可提高患者免疫功能。提示中醫(yī)藥可能通過提高患者血紅蛋白水平改善患者預(yù)后，是其可能的作用靶點(diǎn)。

足量中醫(yī)暴露提高患者生存期可能與提高患者血紅蛋白水平相關(guān)，但需在之后的臨床研究中進(jìn)一步完善。

腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率高、發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，貧血會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，與非貧血患者比較，腫瘤合并貧血患者具有預(yù)后不良、臨床癥狀嚴(yán)重、生活質(zhì)量差等特點(diǎn)。輸血、補(bǔ)充造血原料及促紅細(xì)胞生成素類藥物治療是腫瘤相關(guān)性貧血的重要手段，不同治療手段在提高患者血紅蛋白水平的同時(shí)也伴隨相關(guān)副作用。中醫(yī)藥在腫瘤相關(guān)貧血的治療中顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，不僅體現(xiàn)在血紅蛋白、免疫功能等實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)改善方面，而且對(duì)改善患者疲乏、納差等臨床癥狀有獨(dú)特作用［33］。

晚期胃癌患者基本喪失根治機(jī)會(huì)，化療、靶向等綜合治療占重要地位。腫瘤治愈并不是晚期胃癌患者的治療目標(biāo)，“帶瘤生存”狀態(tài)下生命長(zhǎng)度和生命質(zhì)量的平衡是患者、醫(yī)護(hù)及社會(huì)各界共同考慮的問題，探討晚期腫瘤患者長(zhǎng)期管理新模式迫在眉睫。對(duì)于晚期胃癌患者而言，生存期相對(duì)較短，醫(yī)生需要在癌癥治療與患者健康之間找到平衡點(diǎn)，在臨床工作中進(jìn)行進(jìn)一步探索。