陳一凡，李 雁，褚 巖，程 淼，曾燕鵬，鄒 喬，孔煜榮，陳 瑜

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)性、進行性氣流受限和呼吸道癥狀為特征的呼吸系統(tǒng)常見?。?］，與暴露于有害顆?；驓怏w導(dǎo)致氣道和（或）肺泡異常、慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)，可以預(yù)防及治療［2-3］。預(yù)計未來40 年COPD 的患病率將不斷增加，至2060年，可能每年有540 萬人以上死于COPD及其相關(guān)疾?。?-5］。

近年來，循證醫(yī)學證據(jù)表明，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在COPD 穩(wěn)定期管理及急性加重期防治中發(fā)揮優(yōu)勢，與單純西醫(yī)治療相比，可降低圣喬治呼吸問卷（St.George′s respiratory questionnaire， SGRQ）評分、慢性阻塞性肺病評估試驗（COPD assessment test，CAT）評分與中醫(yī)證候評分，提高臨床有效率、肺功能與6 分鐘步行距離，減少住院時間與COPD急性發(fā)作頻率［6-7］。

隨著中醫(yī)藥防治作用日益受到重視，相關(guān)研究者的知識產(chǎn)權(quán)保護意識也逐漸加強［8］。因此，通過搜集中藥復(fù)方治療COPD 的專利信息，并采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其組方規(guī)律進行探析，可彌補目前相關(guān)研究資料來源局限于期刊、碩博論文、古今醫(yī)籍醫(yī)案以及門診/病房病例之不足［9］，進一步補充中醫(yī)藥干預(yù)COPD 的組方研究，推動中醫(yī)復(fù)方專利保護制度的實施與完善，同時為臨床治療COPD提供啟發(fā)與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選標準在中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫中以“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”為關(guān)鍵詞，檢索并納入自建庫以來至2021 年2 月28 日治療COPD 的中藥復(fù)方專利，同時排除：1）根據(jù)專利名稱及申請人/申請單位確定為重復(fù)申請者；2）含中藥提取物或中西藥物聯(lián)用者；3）非內(nèi)服用藥物者；4）未明確中藥復(fù)方所含成分者。

1.2 信息提取與數(shù)據(jù)處理提取專利名稱、公開公告時間、申請單位及所屬地區(qū)、主權(quán)項中的復(fù)方藥物等信息，采用Excel軟件構(gòu)建《治療COPD的中藥復(fù)方專利信息表》。根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學（第十版）》規(guī)范藥名，如仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，七葉一枝花規(guī)范為重樓，枸杞規(guī)范為枸杞子，生地規(guī)范為生地黃，麥門冬規(guī)范為麥冬，蘇子規(guī)范為紫蘇子，山萸肉規(guī)范為山茱萸等。

1.3 數(shù)據(jù)審核與統(tǒng)計分析由雙人對上述信息進行審核，在Excel 中對專利公開公告時間、申請者所屬地區(qū)進行統(tǒng)計；根據(jù)古今醫(yī)案云平臺“醫(yī)案采集”模版，將Excel表數(shù)據(jù)導(dǎo)入平臺，由雙人進行“標準化”審核后納入“分析池”，通過“數(shù)據(jù)挖掘”模塊對中藥專利復(fù)方中的藥物進行頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié)果

2.1 專利數(shù)量與公開時間共篩選出96 個治療COPD的中藥復(fù)方專利，自2000年起公開的專利數(shù)量基本呈平穩(wěn)增長趨勢，其中，2011 年、2015 年專利數(shù)量較前有明顯增長，見圖1。

2.2 不同地區(qū)公開專利數(shù)量全國26 個省份、自治區(qū)、直轄市均有相關(guān)中藥復(fù)方專利公開，其中山東、河南、四川等地公開專利數(shù)量較多，見表1。

表1 治療COPD中藥復(fù)方專利所屬地區(qū)分布

2.3 用藥屬性96個專利共涉及316味中藥，總用藥頻次1340次，每首復(fù)方平均用藥約14味。其中藥物四氣頻次前5 位分別為溫（368 次，27.46%）、平（253 次，18.88%）、微溫（176 次，13.13%）、寒（171 次，12.76%）、微寒（162 次，12.09%），主要以溫、平為主，微溫、微寒、寒等次之。藥物五味頻次前4 位分別為甘（573 次，42.76%）、辛（509 次，37.99%）、苦（484 次，36.12%）、微苦（120 次，8.96%），以甘、辛味為主，苦、微苦等次之。藥物歸經(jīng)頻次前6 位分別為肺（743 次，55.45%）、脾（440 次，32.84%）、心（353 次，26.34%）、肝（320 次，23.88%）、胃（308 次，22.99%）、腎（285 次，21.27%）。歸經(jīng)以肺、脾經(jīng)為主，心、肝、胃、腎經(jīng)等次之。見圖2。

圖2 藥物屬性頻次分布

2.4 高頻用藥情況治療COPD 中藥復(fù)方專利中出現(xiàn)頻次≥10 次的藥物共36 味，包括補虛藥：黃芪、甘草、白術(shù)、當歸、人參、麥冬、黨參、淫羊藿、補骨脂、蛤蚧、紅景天；理氣藥：陳皮；化痰止咳平喘藥：半夏、苦杏仁、紫菀、桔梗、紫蘇子、瓜蔞、桑白皮、浙貝母、川貝母、百部、葶藶子、白芥子；利水滲濕藥：茯苓；解表藥：麻黃、防風、細辛；收澀藥：五味子；清熱藥：赤芍、黃芩、石膏；活血化瘀藥：川芎、丹參；平肝熄風藥：地龍；溫里藥：肉桂。見表2。

表2 中藥復(fù)方專利治療COPD高頻用藥分布

2.5 高頻用藥聚類分析對出現(xiàn)頻次＞15 次的22種高頻用藥采用歐氏距離、最長距離法進行聚類分析，以圓形豎向聚類圖形式展示，見圖3。

圖3 中藥復(fù)方專利治療COPD高頻用藥聚類分析

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析將復(fù)方中的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為0.10，最小置信度為0.80，依次按照共現(xiàn)頻次進行排序，保留共現(xiàn)頻次≥14 次的關(guān)聯(lián)藥物。“半夏，陳皮→茯苓”的共現(xiàn)頻次為17，表示“半夏、陳皮”與“茯苓”同時出現(xiàn)的復(fù)方共17 個；其置信度為0.95，表示“半夏、陳皮”出現(xiàn)時，“茯苓”出現(xiàn)的概率為0.95；其支持度為0.19，表示同時出現(xiàn)“半夏、陳皮”與“茯苓”的復(fù)方在所有復(fù)方中出現(xiàn)頻率為0.19。其中，3種藥物相關(guān)聯(lián)者共7 項，4 種藥物相關(guān)聯(lián)者共5 項。見表3—4。

表3 3種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表4 4種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對中藥復(fù)方專利中的藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置節(jié)點度為91，得到方藥的核心組成主要由29 味中藥組成，其功效以補肺健脾、理氣化痰為主，兼顧疏風散邪、溫腎納氣、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)等。見圖4。

圖4 中藥專利復(fù)方治療COPD復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

3 討論

中醫(yī)學依據(jù)COPD 喘息氣促、咳嗽咳痰、胸悶如塞、唇甲紫紺等臨床表現(xiàn)，將其歸于“肺脹”范疇，認為其是多種慢性肺系疾患反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，導(dǎo)致肺氣脹滿，不能斂降的一種病證［10-13］。有研究發(fā)現(xiàn)，肺氣虛、肺腎氣虛、肺脾兩虛、痰熱壅肺、痰濁阻肺為其常見證候類型［14］。本病以肺氣虛為本，隨病情進展，可逐漸累及脾、腎、心，乃至多臟受損，形成虛實夾雜之證，具有肺氣虛、肺脾兩虛、肺腎氣虛、肺虛痰濁、肺虛痰熱、肺虛痰瘀的演變規(guī)律［15-17］。本研究結(jié)果提示，專利復(fù)方治療COPD 的核心用藥以補肺健脾、理氣化痰為主，兼顧疏風散邪、溫腎納氣、活血通絡(luò)等法，體現(xiàn)中醫(yī)扶正祛邪的治則，符合本病本虛標實的特點。

3.1 治療首重補肺健脾、理氣化痰肺脹者多因肺病遷延或年老體虛所致，專利復(fù)方藥物以甘味之品為多，歸經(jīng)多屬肺、脾經(jīng)，甘可補益，反映復(fù)方多針對肺脾兩虛之證而設(shè)。其中，以黃芪、甘草、茯苓、白術(shù)、人參、黨參等為常用補肺健脾之品，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，聚類分析結(jié)果中，以黃芪、陳皮分別單獨為一類，茯苓、白術(shù)、苦杏仁、甘草、半夏為一類，代表補益肺脾、理氣化痰的核心治法。黃芩、瓜蔞、桔梗、紫蘇子為一類，功擅化痰止咳，高頻用藥結(jié)果提示臨床常依據(jù)寒熱之性分別佐以陳皮、半夏、苦杏仁、百部、紫蘇子、白芥子等溫肺化痰，或貝母、桔梗、瓜蔞、桑白皮、葶藶子等以清熱化痰。關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，“半夏-陳皮-茯苓-甘草”“白術(shù)-陳皮-茯苓”“白術(shù)-半夏-茯苓”“白術(shù)-陳皮-茯苓-黃芪”等為常用藥物組合，體現(xiàn)培土生金在COPD 治療中的重要作用。王儀雯等［13］研究發(fā)現(xiàn)茯苓、甘草、黃芪、杏仁、陳皮為現(xiàn)代中醫(yī)臨床治療COPD 的常用藥物，李國棟等［19］也指出，黃芪、甘草、白術(shù)為治療COPD 的高頻用藥，且以補益藥、化痰止咳平喘藥為藥物主要類別。另外，以補肺健脾、理氣化痰為主要功效的經(jīng)典名方六君子湯為專家針對COPD 肺脾兩虛證患者的推薦用方［20］，Meta 分析［21］及臨床研究［22-24］均表明其可安全有效地改善COPD 患者臨床表現(xiàn)、減少急性加重發(fā)作頻率，延緩患者肺功能下降。

3.2 用藥兼顧疏風散邪、溫腎納氣、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)六淫乘襲是誘發(fā)肺脹的重要因素。有醫(yī)家指出，肺為嬌臟，主皮毛，與外界相通，易受外邪侵襲［25］，且風為百病之長，善行數(shù)變，可引動伏痰，是急性加重期的重要證候要素［26］，因此，臨床常依據(jù)風邪使用“風藥”以解表祛風、調(diào)暢氣機［27-28］。本研究納入的中藥復(fù)方專利中，辛味藥的使用僅次于甘味藥，辛者能行能散，且“地上淖澤，風之即干”，故高頻用藥中又有麻黃、防風，麻黃可宣肺平喘利水，防風能祛風勝濕止痙，切中“風邪犯肺，肺氣失宣，氣道攣急”的病機。

肺為氣之主，腎為氣之根，肺病日久，母病及子，腎攝納無權(quán)，可見氣短不續(xù)、動則益甚等癥。臨床研究表明，肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛亦為COPD 患者的常見證候類型［29］，常對證施予平喘固本湯［30］、全真一氣湯［31］、無比山藥丸［32］、金匱腎氣丸［33］、百令膠囊［34］等方藥。本研究中高頻使用的溫腎納氣之品主要包括細辛、肉桂、淫羊藿、補骨脂、蛤蚧等；聚類分析結(jié)果顯示，五味子、麥冬、黨參歸屬一類，為生脈散的藥物組成，適用于肺腎氣陰兩虛證。Meta 分析證據(jù)表明，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用溫陽化飲平喘之品［35］或生脈注射液［36］均可有效提高臨床療效，改善肺功能，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血氣指標，并降低不良反應(yīng)。

肺主治節(jié)，朝百脈，助心行血，肺氣虧虛日久，治節(jié)失職，百脈不暢，加之痰濁滯氣壅阻脈道，血停成瘀，形成痰瘀阻肺之證。有調(diào)查表明［37］，COPD危險窗期的病例特性為虛實夾雜并重，主要表現(xiàn)為痰濁、痰瘀阻肺等實證與氣虛、氣陰兩虛等虛證相互兼夾，治療當扶正、祛邪兼顧。本研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方專利中高頻使用的活血化瘀類藥物主要包括當歸、赤芍、川芎、地龍、丹參等，聚類分析結(jié)果顯示，麻黃、紫菀、丹參、川芎、當歸、人參、赤芍為一類，提示活血化瘀通絡(luò)之品常與祛風宣肺、理氣化痰、補肺益脾之品同用，與臨床中使用血塞通膠囊［38］、補肺活血膠囊［39］、血府逐瘀湯［40］等方藥祛邪而不傷正異曲同工。

綜上所述，治療COPD 的中藥復(fù)方專利日益增多，但總體數(shù)量與臨床、實驗研究報道所用方劑數(shù)量相比仍偏少，相關(guān)研究者的知識產(chǎn)權(quán)保護意識尚有待進一步提升。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對現(xiàn)有治療COPD 的中藥專利復(fù)方用藥配伍規(guī)律進行探析，發(fā)現(xiàn)其用藥基本遵循扶正祛邪的治則，以補肺健脾、理氣化痰為主，兼顧疏風散邪、溫腎納氣、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)等治法，臨床需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)而詳加辨證靈活遣方施藥，以期為COPD 患者穩(wěn)定期的管理與急性加重期的防治提供幫助。