徐仁佳 吳堅 郝娟

糖尿病下肢動脈病變(diabetic lower extremity arterial disease, DLEAD)是常見的糖尿病大血管并發(fā)癥, 據(jù)China DIA-LEAD調(diào)查顯示, 中國50歲以上2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)患者中DLEAD的患病率為21.2%[1]。DLEAD危害極大,是糖尿病足潰瘍危險因素,增加截肢率[2],并使患者面臨更高的心血管疾病風(fēng)險和全因死亡率[3-4]。中醫(yī)學(xué)雖沒有明確記載DLEAD的病名,但《儒門事親·劉河間先生三消論》所載的消渴變證:“消癉仆擊,偏枯痿厥”,可對應(yīng)腦卒中、下肢血管病變、心血管病變等血管并發(fā)癥,DLEAD當(dāng)在其列。現(xiàn)代中醫(yī)多從“脈痹”“血痹”“痿證”“脫疽”等對其進(jìn)行辨證論治,更多著重于疾病終末階段的治療,而對其“正邪交爭”的動態(tài)發(fā)展及早期防治有所忽略。筆者臨床觀察發(fā)現(xiàn),消渴日久耗氣傷陰,瘀血內(nèi)生,陰火煎灼,膠結(jié)脈絡(luò)并發(fā)脈痹的傾向及發(fā)病過程,合乎張仲景提出的因虛致瘀,熱灼瘀血,干結(jié)脈絡(luò)的虛勞干血理論。故本文試基于虛勞干血理論,從消渴并發(fā)脈痹的發(fā)生發(fā)展過程,探討DLEAD的病因病機(jī)及治法、用藥經(jīng)驗,以求早期、全程干預(yù)防治DLEAD并拓展疾病臨床治療思路。

1 “虛勞”是因

消渴久病虛勞,耗氣傷陰,脈痹始生。氣陰兩虛是消渴并發(fā)脈痹的根本[5]。后世醫(yī)家總結(jié)消渴病因為外感淫氣、稟賦不足、飲食失節(jié)、情志刺激、房事勞欲[6-7]。因此消渴虛勞可從以下幾個方面發(fā)展而來:“正氣存內(nèi),邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,外淫侵犯人體,正邪交爭日久,可耗傷正氣;“五臟柔弱,善病消癉”,消渴稟賦不足,久病又進(jìn)一步損傷臟腑功能,可使氣血生化乏源;“飲食不節(jié),起居不時者,陰受之”,“夫情志過極皆為熱”,過食肥甘厚味、肝氣不舒,郁而化火,常耗氣傷陰;“以欲竭其精,以耗散其真”,勞逸失度,可致陰精暗耗。DLEAD病位在于脈,如《素問·脈要精微論篇》云:“夫脈者,血之府也?！毕示哂新蕴摀p的特性,其病程遷延,失治誤治,發(fā)為虛勞,耗傷氣、血、陰、陽。氣虛、陽虛無力推動脈府內(nèi)血行,陰血虧虛又無新血化生,合而化生瘀血,阻遏營氣,向《素問·痹論篇》中所言“痹……在于脈則血凝而不流”發(fā)展。由于消渴陰虛為本、燥熱為標(biāo)、慢性損害正氣的特質(zhì),消渴患者難逃耗氣傷陰,釀瘀趨痹,早期防治尤為重要。

2 “干血”為變

2.1 受如持虛,瘀血內(nèi)結(jié)

消渴正氣已虛,生血乏源、血行無力,血運失司,停為“瘀”。李嘉鑫[8]、徐艷秋等[9]總結(jié)消渴變證“因虛致瘀”為:氣虛行血無力而成瘀;因虛內(nèi)熱,煎灼津液而成瘀;陽虛寒凝脈泣而成瘀;久虛入絡(luò)不暢而成瘀。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識,脂質(zhì)在下肢動脈壁內(nèi)膜沉積是DLEAD形成的主要病理過程,與許多機(jī)制相關(guān),尤其是高糖、高活性氧相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷及慢性炎癥、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積和氧化應(yīng)激反應(yīng)[10-11]。因虛致瘀,一則托舉無力,二則推動無力,三則防御失司,不能鼓邪外出[12],可與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中血管內(nèi)皮功能損傷、血流變紊亂、煙草成分沉積血管壁導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)皮下形成斑塊相對應(yīng)。糖尿病相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷和氧化應(yīng)激、慢性炎癥等代謝損傷可與“虛”對應(yīng),動脈斑塊的形成則與“瘀”對應(yīng),這與中醫(yī)因虛致瘀的理論相吻合。

2.2 虛實火熱,灼陰淬瘀

瘀血郁久化熱,與陰虛所不制亢火相合,化生“火熱”邪氣,淬煉瘀血,進(jìn)一步壅遏脈絡(luò)。消渴病機(jī)為陰虛為本,燥熱為標(biāo),火熱病邪可存在于消渴全病程,其一煎灼正常陰血引起瘀血“量變”,其二進(jìn)一步煎灼瘀血化為干血引起“質(zhì)變”。王仁和等[13]認(rèn)為瘀熱病邪既是病理產(chǎn)物,又是獨立的致病因素,促進(jìn)消渴病的發(fā)展、變化。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞介導(dǎo)的多種炎癥反應(yīng)、血管粘附因子聚集、血管內(nèi)皮增生和糖脂代謝紊亂等可促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[14]。且動脈粥樣硬化病變本身就被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病,其相關(guān)炎癥由促炎細(xì)胞因子、炎癥信號通路、脂質(zhì)和細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)[15],而T2DM及其并發(fā)癥與炎癥反應(yīng)密切聯(lián)系[16]。炎癥反應(yīng)可與中醫(yī)學(xué)“火熱邪氣”的概念相對應(yīng),作為DLEAD又一主要病理過程,促進(jìn)脈痹發(fā)展。

2.3 堅實“干血”,膠結(jié)脈絡(luò)

“干血”漸成,膠結(jié)痹阻血脈?！案裳辈坏韧鲅?是瘀血受熱后失去陰分,僅余“形”的病邪產(chǎn)物。后世醫(yī)家考較,總結(jié)瘀血演化為干血的病機(jī)為瘀阻化熱、熱灼血干,干血其性干結(jié)堅硬、凝著難出、阻滯新血化生[17],循環(huán)往復(fù),可形成虛瘀并重、正虛邪盛的難治局面。恰如《金匱方歌括》中所述:“不能內(nèi)谷以通流營衛(wèi),則營衛(wèi)凝注,瘀積之血牢不可破,即有新生之血,亦不得暢茂條達(dá),惟有日漸羸瘦而成內(nèi)傷干血勞,其有不死者幾希矣?！毕蕷v經(jīng)久病體虛,內(nèi)生瘀血,火熱灼瘀的上述階段后,也許病程中會夾雜其他痰濕邪氣等,但最終將發(fā)展為干血階段,膠結(jié)脈絡(luò),終成難以藥到病除的脈痹。以上消渴變?yōu)槊}痹的過程,如《血證論》中論述干血一般:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間,被氣火煎熬,則為干血。氣者,腎中之陽,陰虛陽亢,則其氣上合心火,是以氣盛即是火盛。瘀血凝滯,為火氣所熏則為干血?！币嗳纭督{雪園古方選注》云:“若五勞虛極,痹而內(nèi)成干血者,悉皆由傷而血瘀,由瘀而為干血也”,總不離“虛、瘀、熱、結(jié)”四大病理階段,最終發(fā)展為“干血”。陰虛血少可致瘀,陰虛陽亢則火熱,瘀熱互結(jié)干血可現(xiàn),四大病理階段可把“虛”與“結(jié)”視作始末,但各階段其實不能截然分開。

現(xiàn)代研究探討虛勞干血與消渴變證的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)患者虛勞干血證候積分明顯高于糖尿病眼底正?；颊遊18],積分與DR病程呈正相關(guān)?！拔鍎谔摌O羸瘦……內(nèi)有干血,肌膚甲錯,兩目黯黑”是對虛勞干血證候的經(jīng)典記載,卻只是虛勞干血在局部證候,血脈遍及全身,拓展“偏枯痿厥”內(nèi)涵,DLEAD合乎虛勞干血證候?；谔搫诟裳碚?總體把握消渴并發(fā)脈痹發(fā)展全程病機(jī),早期、全程防治DLEAD,達(dá)成“未病先防”“既病防變”。

3 虛則補(bǔ)之,瘀則散之,熱則寒之

3.1 培本補(bǔ)虛,平消渴脈痹夙根

消渴并發(fā)脈痹,其本在于“虛”,DLEAD中醫(yī)早期防治,強(qiáng)調(diào)固本培元,以澄源正本。對于虛勞干血的治療,仲景在《金匱要略》中提出“緩中補(bǔ)虛”,先賢亦有“血主潤之”的主張,尤在涇還提出治干血三法為“潤以濡其干,蟲以動其淤,通以去其閉”[19],都有強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰、培本補(bǔ)虛?，F(xiàn)代醫(yī)家基于消渴本虛的特質(zhì),強(qiáng)調(diào)益氣養(yǎng)陰治療,同時考慮久病陰損及陽,也重視溫補(bǔ)法等應(yīng)用[20]。

何本陽等[21]研究發(fā)現(xiàn),使用參芪活血湯益氣養(yǎng)陰兼活血通絡(luò)治療DLEAD,可降低NF-κB、VEGF、IMA、hs-CRP的表達(dá)水平,減輕糖尿病下肢血管損傷,增加股動脈、腘動脈及足背動脈的血流量,緩解癥狀;石靜等[22]使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四妙勇安湯化裁的益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)顆粒治療DLEAD,重視健脾益氣補(bǔ)血治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯緩解患者臨床癥狀,改善下肢血管功能及血流動力學(xué)情況,下調(diào)VEGF表達(dá),抑制TNF-α、IL-6、hs-CRP及Hcy、ET-1、TM的表達(dá)與釋放,改善患者血管內(nèi)皮功能?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方益氣養(yǎng)陰補(bǔ)虛,可有效改善患者臨床癥狀,減輕血管內(nèi)皮損傷、胰島素抵抗等,對于早期DLEAD療效明顯,與“補(bǔ)虛”相對應(yīng)。

3.2 去菀陳莝,除消渴脈痹因果

痹在于脈則血凝而不流,“通以去其閉”,血脈痹阻以通為要。凝而不流之血,失去生機(jī),總屬“離經(jīng)之血”,如《血證論》所載:“凡系離經(jīng)之血,與榮養(yǎng)周身之血,以睽絕而不合……此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化機(jī),故凡血證總以去瘀為要?！?因此治療瘀血阻絡(luò)強(qiáng)調(diào)行氣活血,通脈止痛。取《素問·湯液醪醴論篇》“去菀陳莝”理念,除祛除體內(nèi)郁積異常水液外,一說即清除血脈中的惡血,為活血化瘀治法?！拜摇?積也?！瓣悺?久也?！端貑枴め樈馄分姓撌觥拜谊惓?指出祛除脈絡(luò)中久積惡血,即是活血化瘀治法。蘭健等[23]從“瘀”論痹,以瘀為核心,以痛為表征,將脈痹分為成瘀前期、成瘀期、瘀成期、瘀重期、瘀后期。課題組基于虛勞干血理論辨治DLEAD,即可以“瘀”為分水嶺,“虛”為瘀前期,“熱”為瘀重期,“結(jié)”為瘀后期,血瘀貫穿消渴脈痹全程,活血化瘀通絡(luò)法是基本治法。

陳焱等[24]治療DLEAD,在益氣養(yǎng)陰基礎(chǔ)上,強(qiáng)調(diào)活血通脈治法,予當(dāng)歸四逆湯合補(bǔ)陽還五湯加減,以奏補(bǔ)氣養(yǎng)血,活血通絡(luò),溫經(jīng)和營,散瘀止痛之功,結(jié)果發(fā)現(xiàn)可有效緩解DLEAD臨床癥狀,改善血管內(nèi)膜厚度、硬化程度、斑塊大小、狹窄程度評分及糖脂代謝,降低ET和Hcy水平并提高25(OH)D3和NO水平;周勝男等[25]運用活血化瘀,化痰散結(jié)法之抵當(dāng)湯早期干預(yù)T2DM大鼠發(fā)現(xiàn)可以明顯降低AIF、Apaf-1、Caspase-3基因表達(dá)水平及ROS含量,可能通過抗氧化應(yīng)激減少血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而預(yù)防或延緩DLEAD發(fā)生發(fā)展;呂文龍等[26]采用活血化瘀法干預(yù)糖尿病血管病變大鼠,可抑制VEGF、sLOX-1、GLP-1的異常表達(dá)及氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮功能,預(yù)防糖尿病血管病變;李恒華等[27]通過藥對干預(yù)糖尿病大鼠血管病變發(fā)現(xiàn)活血化瘀法除調(diào)節(jié)糖尿病大鼠糖脂代謝外,還能降低AGEs、MDA、ET-1、ox-LDL含量,升高SOD、GSH-Px、NO、NOS含量,通過減輕氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞ET-NO系統(tǒng),減輕糖尿病大鼠血管病變。諸多現(xiàn)代研究側(cè)面證實了中醫(yī)藥活血化瘀治法確有保護(hù)血管內(nèi)皮功能,暢通血管增加血流量,緩解血管纖維化、動脈粥樣硬化的發(fā)展之用。

3.3 養(yǎng)陰清熱,釜底抽薪

瘀血既成,“火熱”邪氣進(jìn)一步耗氣傷陰,煎灼正常水液及瘀血,加重血脈痹阻。彼時治療強(qiáng)調(diào)養(yǎng)陰清熱,對應(yīng)“潤以濡其干”,養(yǎng)陰以去釜底火星,清熱總?cè)セ馃嶂?預(yù)防瘀血加重及其進(jìn)一步向干血演化。動脈粥樣硬化作為DLEAD的病理核心,被現(xiàn)代研究認(rèn)為是以脂質(zhì)沉積和炎癥細(xì)胞浸潤為主的慢性低度炎癥。中醫(yī)認(rèn)為,低度炎癥本虛標(biāo)實,氣虛是發(fā)生的重要條件,熱毒是發(fā)展的重要因素[28-29]。中醫(yī)火熱邪氣可與西醫(yī)炎癥對應(yīng),養(yǎng)陰清熱法可改善糖尿病及其血管并發(fā)癥的炎癥因子表達(dá),改善血管內(nèi)皮功能。

施森等[30]治療DLEAD,使用清熱解毒、養(yǎng)陰活血的顧步湯加減,方中善用金銀花、蒲公英、紫花地丁、石斛清熱解毒養(yǎng)陰,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)可有效改善DLEAD熱毒傷陰、脈絡(luò)瘀阻證,降低血清vWF、ET水平,ESR、HCT、Fb、全血粘度下降明顯,改善血管內(nèi)皮功能及血流動力學(xué);馬菁蔓等[31]使用活血化瘀、清熱解毒功效的益氣清熱通脈方治療糖尿病下肢血管病變,發(fā)現(xiàn)可有效減低患者血清CRP、WBC、IL-6水平,抑制炎癥反應(yīng),改善患者動脈血液流速,有效緩解患者臨床癥狀?，F(xiàn)代研究顯示,對T2DM患者早期實施中醫(yī)藥養(yǎng)陰清熱療法,可有效抑制炎癥因子表達(dá),可能預(yù)防糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展。

4 結(jié)則削之:善用蟲藥,消蝕膠結(jié)干血

“蟲以動其瘀”。《血證論》指出:“蓋既系干血,便與氣化隔絕,非尋常行血之品所能治也,故用諸蟲嚙血之品消蝕干血。瘀血不去,新血且無生機(jī),況是干血不去,則新血斷無生機(jī)。故此時雖諸虛畢見,總以去干血為主也”,強(qiáng)調(diào)干血較之瘀血,留邪能力更甚,消蝕干血,除活血化瘀外,“諸蟲嚙血之品”的運用尤為重要。

大黃蟅蟲丸是仲景治療干血的代表方,也是應(yīng)用蟲藥祛瘀經(jīng)典方。方中在干地黃、甘草、芍藥益氣養(yǎng)陰涼血,桃仁、杏仁、大黃活血化瘀,黃芩清熱涼血的基礎(chǔ)上,大量運用干漆、虻蟲、水蛭、蠐螬、蟅蟲等蟲辛之品搜絡(luò)破瘀,祛除干血。后世醫(yī)家受此啟迪,靈活運用蟲藥治療脈痹。石光煜等[32]運用大黃蟅蟲丸聯(lián)合腹針療法治療消渴脈痹,有效改善患者血糖、血脂代謝和血管功能,王繼承[33]亦發(fā)現(xiàn)大黃蟅蟲丸可有效改善消渴脈痹臨床癥狀;畢桂芝等[34]應(yīng)用加味黃芪桂枝五物湯治療糖尿病下肢血管病變,方中佐以蜈蚣,全方益氣溫經(jīng)、調(diào)和營衛(wèi)、和血通痹,可有效改善氣陰兩虛兼血瘀下肢血管病變患者的下肢動脈血流動力學(xué),延緩病情進(jìn)展,其機(jī)制與減輕機(jī)體氧化應(yīng)激、穩(wěn)定血糖有關(guān);劉偉等[35]治療DLEAD,研究組方為水蛭、桃仁、熟大黃、茯苓、白術(shù)、法半夏、陳皮的抵當(dāng)湯加減對DLEAD痰瘀互結(jié)證具有有效治療作用,其作用機(jī)制可能與降低CD40/CD40L及升高IL-10表達(dá)相關(guān)。蟲類藥多具有破血活血、搜風(fēng)通絡(luò)、化痰散結(jié)作用功效,現(xiàn)代藥理研究還發(fā)現(xiàn)蟲類中藥大多具有抗凝、抗血栓、抗炎等藥理作用[36-37],可有效治療多種血管疾病。但蟲類藥多有損傷肝腎風(fēng)險,因此當(dāng)代運用蟲類藥方多有化裁。

5 小結(jié)

“治未病”最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》,預(yù)防醫(yī)學(xué)是中醫(yī)學(xué)的精髓之一。DLEAD因虛致瘀,瘀受熱灼,煉瘀血為干血,其性本虛標(biāo)實,與消渴陰虛為本、燥熱為標(biāo)病機(jī)對應(yīng),決定了消渴患者向脈痹發(fā)展的潛質(zhì)。因此,消渴變生脈痹前期,強(qiáng)調(diào)“緩中補(bǔ)虛”治療,延緩“因虛致實”化生瘀血向脈痹變生,體現(xiàn)“未病先防”。然而,消渴總是難以避免耗損正氣,或失治誤治導(dǎo)致血瘀既成,則當(dāng)強(qiáng)調(diào)活血化瘀;消渴陰虛燥熱、正虛火熱邪襲,內(nèi)外合邪煎灼陰血及瘀血,則強(qiáng)調(diào)養(yǎng)陰清熱治療,體現(xiàn)“既病防變”理念。至于瘀熱已經(jīng)搏結(jié),煎灼化生干血,痹阻脈絡(luò),此時則應(yīng)善用破血消癥蟲辛之品,藥勢直趨,破血行氣。然而臨床疾病由于患者稟賦、體質(zhì)不同等錯綜復(fù)雜、發(fā)展迅速,虛實交雜、瘀熱互結(jié),“虛、瘀、熱、結(jié)”病理階段不能截然分開,補(bǔ)虛、養(yǎng)陰、清熱、活血、消癥等治法亦不能分離,臨床用藥應(yīng)當(dāng)根據(jù)辯證有所側(cè)重,主證與兼證同治,扶正祛邪。

綜上所述,課題組基于“虛勞干血”理論分析DLEAD病因病機(jī),認(rèn)為消渴患者均有并發(fā)脈痹傾向,消渴日久虛勞,氣血陰津虧損可能是本病主要病因,因虛致瘀,瘀受熱灼,干血膠結(jié)脈絡(luò)為主要病機(jī),主要病理階段可分為“虛、瘀、熱、結(jié)”四個階段,各個病理階段又并不截然分開?；贒LEAD病因病機(jī)及主要病理階段,整合各醫(yī)家治療思路,提出“補(bǔ)以緩其虛,通以去其瘀,潤以濡其干,蟲以動其痹”治法及用藥經(jīng)驗,結(jié)合各階段正虛與邪實的偏盛,合理調(diào)整相關(guān)用藥,強(qiáng)調(diào)早期、全程中醫(yī)藥調(diào)治消渴患者,以期為早期預(yù)防和臨床治療DLEAD提供思路。