彭磊，朱克祥

1.730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一臨床醫(yī)學院

2.730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學第一醫(yī)院普外科

癌癥是世界性的醫(yī)療健康挑戰(zhàn)。在中國，癌癥的5年生存率僅有40.5%，嚴重威脅人民健康，并造成社會的沉重負擔［1］。盡管近年來對于癌癥的治療，特別是免疫治療和輔助化療已經(jīng)得到優(yōu)化，但癌癥患者的預后仍然不甚理想，治療相關的不良事件（AEs）、化療毒副作用以及術后并發(fā)癥的發(fā)生可能導致生活質量下降［2］。因此，確定新的預后因素對于改善癌癥患者的治療和預后至關重要。

肌肉減少癥是一種使人衰弱的疾病，其特征是肌肉質量、肌肉力量下降和肌肉功能的喪失，導致功能受損和身體功能下降，肌肉減少癥在癌癥患者中非常普遍［3］。據(jù)報道在與包括胃癌在內的幾種惡性腫瘤（尤其是合并肥胖的患者）中的化療毒副作用增加和預后不良有關［4］。隨著肥胖在世界范圍內的流行，其與肌肉減少癥間的關聯(lián)越發(fā)緊密。最近，肌肉減少性肥胖（sarcopenic obesity，SO）的新概念被提出，定義為肌肉減少癥和肥胖的結合，正如ROUBENOFF［5］所描述的“兩種流行病的融合”。而且，越來越多的證據(jù)表明，SO 可能提示癌癥患者預后不良，并且是化療毒副作用和術后并發(fā)癥的預測影響因素［6-7］。SO 也與代謝綜合征密切相關，與單純肥胖或肌肉減少癥相比，其代謝紊亂和死亡率的風險更高［8］。事實上，與SO 相關的負面臨床結果包括更高的劑量限制毒性風險、手術并發(fā)癥、身體殘疾和更短的生存期［9］。2022年2月歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學會（ESPEN）和歐洲肥胖研究學會（EASO）的專家組成員對SO 的相關研究進行了系統(tǒng)評價，并共同發(fā)布了《肌肉減少性肥胖的定義和診斷標準共識》［10］。本綜述的目的是對SO 的定義、作用機制、與癌癥的臨床相關性及預防的最新進展進行概述。

本文文獻檢索策略： 以“cancer/carcinoma”“sarcopenia”“obesity”“sarcopenic obesity”“Prognosis”為英文關鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“癌癥”“肌肉減少癥”“肥胖”“肌肉減少性肥胖”“預后”為中文關鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)。檢索時間為建庫至2023-02-10。納入標準：已發(fā)表的文獻，優(yōu)先選擇高質量期刊文獻；排除標準：（1）數(shù)據(jù)信息少、重復發(fā)表或無法獲得全文的文獻；（2）質量差的文獻。

1 SO 的定義及診斷標準

根據(jù)ESPEN 和EASO 發(fā)布的《肌肉減少性肥胖的定義和診斷標準共識》，SO 被定義為一種肌肉減少癥和肥胖并存的臨床和功能性疾病，其特征是脂肪含量高和骨骼肌質量降低及骨骼肌功能低下［10］。盡管已知這兩種情況都與癌癥患者的預后及代謝紊亂有關，但關于該組合在何種程度上產(chǎn)生協(xié)同效應以及SO 本身是否可以被認為是一種綜合征仍存在爭議，且目前尚無統(tǒng)一的診斷標準和臨界值［11］。

身體成分分析在評估和診斷SO 方面至關重要，目前已經(jīng)開發(fā)了多種身體成分分析技術，包括生物電阻抗分析（BIA）、雙能X 射線吸收法（DXA）、計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等［12］。雖然DXA和BIA 被認為是評估肌肉質量的金標準方法，但由于其價格昂貴，不適用于臨床研究。而CT 被廣泛用于癌癥患者的診斷及分期，而且可以直接分析身體成分，不需要患者接受額外的輻射劑量和檢查時間［13］。因此基于CT 的身體成分分析被廣泛應用于SO 與癌癥的研究領域。研究發(fā)現(xiàn)，第三腰椎（L3）單個CT 切片上的總骨骼肌組織面積（TAMA）、內臟脂肪組織（VFA）面積與全身骨骼肌面積和脂肪組織面積密切相關，因此，常利用L3平面的CT 圖像來客觀測量肌肉和脂肪組織面積評估或診斷SO［14］。

目前SO 的診斷方法尚無統(tǒng)一標準，現(xiàn)有文獻主要有兩種方法，一種是分別對肌肉減少癥和肥胖兩種疾病單獨自主定義，當兩者并存時診斷為SO［15］。根據(jù)先前的研究，通過患者的CT 圖像計算L3水平的總骨骼肌組織面積（TAMA），并將TAMA 除以身高的平方得到骨骼肌指數(shù)（SMI）作為評估肌肉減少癥的指標［16］。并且由于男性和女性身體成分存在顯著差異，提出了定義肌肉減少癥的性別特異性SMI 臨界值（西方人群：男性和女性分別為52.4、38.5 cm2/m2［16］；東方人群：男性和女性分別為36.2、29.6 cm2/m2［17］）。肥胖的臨界值也有所差異，大多數(shù)研究將BMI＞25 kg/m2定義為肥胖［18］，部分研究中的臨界值設定為BMI＞30 kg/m2［19］。此外，一些研究定義了自己的臨界值［8］。

另一種診斷方法則是將L3水平的VFA 與TAMA 的比率作為診斷SO 的單獨指標，該比率可以在不考慮總體質量的情況下強調不成比例的內臟脂肪含量和肌肉質量［7，19］。雖然目前在脂肪量測量方面沒有方法論上的共識，但與癌癥患者的高脂肪量（內臟肥胖）相比，BMI 與長期結局和預后之間的關聯(lián)較弱［20］。因此，越來越多的研究在定義癌癥患者的SO 時引入了脂肪量或內臟脂肪量，而不是通過BMI 進行評估［6，21］。JANG 等［19］將VFA/TAMA＞3.2 定義為SO，發(fā)現(xiàn)在284 例接受手術治療的胰腺癌患者中，SO 發(fā)病率為29.6%，并且與炎癥狀態(tài)增加相關的SO 是術后胰瘺（POPF）的高度預測因素。有研究將VFA/TAMA 的臨界值定為2，當VFA/TAMA＞2 時定義為SO，其特征是內臟脂肪含量高，肌肉利用率低，與胰腺癌患者的術后死亡率、術后胰瘺和總體生存率（OS）等預后有關［22］。

雖然目前不同研究對于SO 的診斷、定義和臨界值設定存在明顯差異，很大程度上限制了對于研究結果的分析、比較和解釋，但大多數(shù)研究證明SO 是癌癥患者的負面預后因素。

2 SO 與癌癥之間的相互作用機制

SO 的發(fā)病因素復雜，包括衰老、不當?shù)纳罘绞剑ň米粍?、飲食不當、缺乏運動）、炎癥、急慢性疾病和癌癥等合并癥。同時，肌肉質量的減少及功能的喪失與脂肪蓄積的雙重壓力也會導致癌癥患者出現(xiàn)虛弱、殘疾、代謝性疾病、術后并發(fā)癥、化療劑量限制毒性等并發(fā)癥，從而導致患者的不良預后［11，23］。

癌癥與SO 的相互作用機制目前尚不明確，以下幾個因素可能導致進行性的脂肪代謝和骨骼肌改變，從而導致PC 患者中的SO，如圖1所示。

圖1 癌癥與肌肉減少性肥胖之間的相互作用Figure 1 The interaction between cancer and sarcopenic obesity

首先，癌癥患者常存在食物及營養(yǎng)攝入不足，同時由于癌癥的影響，大部分患者的體力活動會減少，兩者均會使肌肉萎縮［24］。其次，癌癥的治療可能會促進炎癥細胞因子的釋放，不僅能促進肌肉蛋白降解，還會減少其合成，導致胰島素和瘦素抵抗，造成肌肉減少的同時加劇脂肪沉積。另一方面，肌肉萎縮和丟失會加劇胰島素抵抗。此外，胰島素抵抗、肌肉損失以及體力活動的減少會導致脂肪代謝改變，脂肪代謝的改變又會影響炎癥因子的釋放［25-26］。最近的研究表明，癌癥及其治療可能會造成紅細胞損害而導致貧血，降低骨骼肌組織的血液供應，從而使肌肉萎縮和丟失［27］。最后一個可能因素是癌癥導致的體內各種激素的變化，這些激素影響骨骼肌和脂肪組織的合成與分解代謝，是癌癥患者SO 發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一［28］。綜上所述，SO 和癌癥之間的相互作用是一個復雜的生理、病理過程，脂肪組織和骨骼肌與癌組織在多個代謝水平上相互作用，形成惡性循環(huán)。SO 不僅通過調節(jié)與癌癥相關的代謝紊亂來影響總體結果，而且還可能直接促進癌癥的發(fā)生和進展，最終導致患者的不良預后。

3 SO 對癌癥患者的臨床影響

肥胖本身會給癌癥帶來許多負面影響［29］。同時，肌肉減少癥也會增加癌癥患者的全身性炎癥，從而降低總生存期（OS）并增加術后并發(fā)癥發(fā)病率［30］。由于肌肉減少癥和肥胖的負擔結合在一起，SO 對健康結果的影響更差，甚至是累積效應［9］。研究顯示，肌肉減少癥的肥胖個體的虛弱和殘疾風險顯著高于具有相似肌肉改變的非肥胖個體［31］。這可能看起來與所謂的“肥胖悖論”相矛盾，但這意味著當肥胖與肌肉減少癥結合時，肥胖并不能降低慢性疾病相關的死亡率和改善癌癥患者的預后，相反，SO對癌癥患者的臨床影響多是負面的［15］。在多種癌癥中，SO 對于術后并發(fā)癥、化療毒性及總體生存率有著顯著影響。

3.1 SO 對術后并發(fā)癥的影響

完整的手術切除是治愈癌癥患者或延長其生存期的唯一方法。但癌癥患者的手術創(chuàng)傷常較大，術后并發(fā)癥發(fā)生率較高，這可能導致術后護理升級（例如二次手術、轉移到重癥監(jiān)護病房等），嚴重時甚至危及患者生命［32］。最近越來越多的證據(jù)表明，身體成分可以預測接受手術治療患者的臨床結局，并且其預測價值比體質量或BMI總體變化的預測價值更準確。例如SO 對胰腺癌術后的并發(fā)癥具有更高的預測價值，因為脂肪組織的內分泌活性及骨骼肌質量減少和功能降低可能與癌癥激素樣機制協(xié)同作用，促進炎癥和蛋白質消耗，從而影響患者術后并發(fā)癥的發(fā)生和預后［33］。

與肌肉減少癥類似，體質量的增加，特別是VFA的增加會導致促炎性脂肪細胞因子的產(chǎn)生和分泌，例如瘦素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6），均與免疫反應的調節(jié)有關［34］。在術后，促炎性脂肪細胞因子會削弱免疫系統(tǒng)并延遲傷口愈合，從而增加術后并發(fā)癥的風險。而且，骨骼肌的喪失以及VFA 的增加會導致慢性炎癥和胰島素抵抗，胰島素抵抗是代謝綜合征的一個重要因素，代謝綜合征是手術應激反應的標志，這可能解釋了其對手術結果的負面影響［6，35］。

近年來越來越多的研究證實了SO 對癌癥患者預后不良的影響，并且是術后主要并發(fā)癥的有效預測指標［6-7，22］。PECORELLI 等［7］分析了202 例接受胰腺手術的患者，發(fā)現(xiàn)SO（VFA/TAMA＞3.2）與術后死亡及胰瘺風險顯著相關。YAMANE 等［22］也發(fā)現(xiàn)與非SO 者相比，SO患者的ISGPF B/C級胰瘺發(fā)生率顯著增加。SANDINI等［6］對124 例胰腺癌患者進行的回顧性分析也證實了SO 對主要手術并發(fā)癥風險的預測作用：在多變量分析中，VFA 和TAMA 之間的比率是主要并發(fā)癥的最強預測指標，優(yōu)勢比為3.20。

3.2 SO 對化療毒性的影響

近年來，越來越多的研究者對身體成分分析產(chǎn)生了興趣，因為它有望成為一種識別癌癥患者化學治療毒性的簡單方法。由于化療的劑量通常是根據(jù)身高和體質量計算的體表面積來決定的，容易僅考慮患者的身高和體質量而忽略了相對數(shù)量和分布的肌肉和脂肪組織，存在很大的局限性，因為SO 會掩蓋骨骼肌萎縮及丟失，從而導致更大的化療毒性和潛在的嚴重化療不良反應［36-37］。多項研究已經(jīng)證明，化療可以改變身體成分，減少骨骼肌質量及功能，促進SO 的發(fā)展，從而對化療的耐受性產(chǎn)生顯著影響，并且可能會產(chǎn)生更多的不良反應［37-38］。PRADO 等［39］研究表明，在用5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療結腸癌的患者中，肌肉減少癥是劑量限制性毒性的重要預測指標。KURITA 等［36］發(fā)表的一項關于FOLFIRINOX（奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）治療胰腺癌的研究顯示，SO 與高級別血液學毒性風險增加相關。因此，對于SO 的癌癥患者，最好適當減少化療藥物的劑量，以降低化療毒性及相關不良反應的發(fā)生。

COUSIN 等［37］的Ⅰ期試驗顯示，無論何種類型癌癥，低SMI 均是與劑量限制性毒性相關的因素。最近的一項薈萃分析也報道了身體成分值與化療相關毒性之間的關聯(lián)，骨骼肌丟失與血液學毒性和化療停止或周期減少之間存在顯著關聯(lián)［40］。而且，根據(jù)研究顯示，患有SO的癌癥患者具有更高的腫瘤治療相關毒性和死亡率的風險［41］。因此，基于骨骼肌和脂肪組織等身體成分計算的化學療法劑量，而不是常規(guī)的人體測量方法，可能會有效降低治療毒性。YOUN 等［42］發(fā)現(xiàn)通過這種計算化療劑量的方法可以預測接受吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療的轉移性胰腺癌患者的治療毒性，尤其是周圍神經(jīng)病變。

3.3 肥胖與肌肉減少癥對癌癥患者免疫治療的影響

免疫療法的目的是利用自然的抗腫瘤免疫過程，通過刺激免疫系統(tǒng)特異性靶向腫瘤細胞，提供被動或主動免疫對抗癌癥［43］。目前正在臨床使用和開發(fā)中的有以下幾種類型，包括癌癥疫苗、過接性細胞轉移治療和免疫檢查點阻斷，其中，免疫檢查點阻斷在臨床應用最多，靶向程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）和細胞毒性T 淋巴細胞抗原4 等免疫檢查點抑制劑（ICIs）已經(jīng)成為各種癌癥類型的治療選擇之一［44-45］。雖然目前尚無SO 與癌癥患者免疫療法療效之間相關性的研究，但是肥胖與肌肉減少癥對ICIs 療效的影響在多種癌癥中已經(jīng)得到證明。

3.3.1 肥胖對免疫療法療效的影響：雖然肥胖是一些腫瘤發(fā)展的危險因素，并與加速腫瘤生長和侵襲性有關，但肥胖也與癌癥免疫治療反應的改善有關，這一現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”［46］。肥胖和癌癥免疫治療之間的關系很大程度上與胰島素抵抗、性激素升高、脂肪因子分泌調節(jié)和PD-1 表達上調有關［47］。一項納入了976 例接受抗PD-1/PD-L1 免疫治療的晚期癌癥患者的回顧性橫向研究發(fā)現(xiàn)肥胖（BMI ≥25 kg/m2）與改善ICIs 的臨床結局之間存在顯著相關性，為了驗證這一結論，該研究團隊構建了肥胖小鼠的臨床前模型，證實肥胖小鼠的T 細胞功能障礙部分由PD-1 軸介導，并由瘦素驅動，這加強了非受體酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子（JAK/STAT）通路與免疫檢查點抑制之間的已知相關性［48-50］。另一項獨立研究發(fā)現(xiàn)，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，使用抗PD-L1 治療的患者BMI 增加與總生存率之間存在線性關聯(lián)，特別是BMI ≥30 kg/m2的患者的總生存率顯著提高［51］。

3.3.2 肌肉減少癥對免疫療法療效的影響：肌肉減少癥目前已被強調為PD-1 抑制劑免疫治療的癌癥患者預后不良的重要預測因素。一項多中心現(xiàn)實研究發(fā)現(xiàn)接受納武單抗治療的肌肉減少癥NSCLC 患者無進展生存期（PFS）和OS 較非肌肉減少癥患者短［52］。最近的一些研究也報道，肌肉減少癥與接受癌癥免疫治療的轉移性黑色素瘤、肝癌、胃癌患者較短的PFS 相關［53-55］。對于肌肉減少癥與免疫治療預后差之間的關系，目前認為主要有以下因素：首先，慢性炎癥是導致肌肉減少癥的主要原因，它導致腫瘤細胞免疫逃逸，如T 細胞耗竭；其次，一些可能參與肌肉減少癥發(fā)生的生物標志物［如組織生長因子β（TGF-β）和IL-6］削弱了腫瘤對免疫檢查點抑制劑反應［56］。因此，測量肌肉減少癥可能有助于識別癌癥患者的各種類型，使癌癥患者能夠受益于免疫治療。

3.4 SO 對生存期的影響

多項研究已經(jīng)證明，對于可手術和不可手術的癌癥患者，SO 均與較短的OS 正相關［7，57］。在一項專門針對OS 的研究中，SO 是胃腸道（胃癌、胰腺癌等）和呼吸道癌癥患者OS 的重要預測因素［58］。另外，一項分析了465 例因肝細胞癌接受原發(fā)性肝切除術患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SO 患者的中位生存期和中位無復發(fā)生存期均較差［59］。CHARGI 等［60］的研究也證明了SO 是OS 和無病生存的負面預后因素。

4 SO 防治策略

最近的研究一致證明了身體成分分析對癌癥患者術后并發(fā)癥和化療毒性等預后的預測價值，但是，目前任何臨床評分系統(tǒng)均不包含身體成分分析（例如肌肉減少癥和內臟肥胖）。使用CT 或MRI 等橫斷面成像技術對身體成分進行客觀評估，有可能補充當前對患者健康狀況和治療耐受性的臨床和營養(yǎng)評估。然后在早期和適當?shù)碾A段通過營養(yǎng)或運動干預，從而改善治療依從性和臨床結果［19，57］。因此，可以將運動療法和營養(yǎng)補充納入標準的癌癥患者圍術期管理，尤其是患有SO 的高?；颊?。

4.1 營養(yǎng)治療

最近，一項針對惡病質的臨床試驗證實了營養(yǎng)治療的重要性，通過營養(yǎng)補充可以維持或增加骨骼肌質量，以改善SO 癌癥患者的預后以及生活質量［61］。事實上，保持適當?shù)臓I養(yǎng)狀況，可以幫助恢復肌肉質量和功能，從而減少患有SO 的癌癥患者的術后并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率，這可能是防治SO 的潛在策略。然而，目前關于營養(yǎng)療法對SO 的防治作用的科學證據(jù)及實驗研究的數(shù)量很少［62］。

一項隨機對照試驗顯示，在社區(qū)居住的老年男性中，足夠的營養(yǎng)支持（乳清蛋白、維生素D 和鈣）與肌肉質量和功能的改善有關［63］。PRADO 等［64］最近的評論也討論了營養(yǎng)治療在預防和逆轉癌癥患者肌肉減少癥中的作用，這種方法也可能適用于SO。研究證明在癌癥患者中保留了足夠的肌肉蛋白合成代謝潛能，蛋白質攝入時間會影響肌肉蛋白質合成：一項針對年輕人的研究評估，與蛋白質分布不平衡相比，全天恒定的蛋白質攝入量可增強每日肌肉蛋白質的合成［65］。盡管營養(yǎng)治療似乎與SO 患者臨床結局的改善可能相關，但尚未進行任何干預研究，缺乏具體證據(jù)。

4.2 運動療法

除了營養(yǎng)干預外，運動療法也可能是逆轉SO 的關鍵策略。阻力訓練和一般運動干預已被證明可以改善肌肉質量和功能，同時減少脂肪組織的蓄積，從而在一定程度上減少SO 給癌癥患者帶來的負面影響［66］。雖然由于各種原因（包括乏力和癌癥相關的疼痛），運動療法可能對癌癥患者具有挑戰(zhàn)性，但越來越多的證據(jù)強調了運動訓練在恢復骨骼肌質量和功能及減少脂肪組織蓄積的癌癥環(huán)境中一些好處［67］。因此，未來的研究應著重研究其本身或與營養(yǎng)治療相結合的潛在臨床相關性，特別是對于患有SO 的癌癥患者。

5 小結

盡管目前在定義和診斷標準上仍缺乏共識，但全球越來越多的證據(jù)表明，SO 是癌癥患者中重要的臨床相關性的因素。通過身體成分評估進行的化學療法劑量計算，可能有助于減少與治療相關的毒性，并最終改善患者的預后。而且，基于CT 圖像的身體成分評估可以很容易地應用于臨床環(huán)境，可能有助于識別那些預后較差的癌癥患者，從而在早期通過營養(yǎng)或運動療法進行干預，減少患者骨骼肌的丟失和脂肪組織的蓄積，改善患者的臨床預后甚至在一定程度上提高生存率。

作者貢獻：彭磊負責文章的設計、構思和文獻的收集、整理及論文寫作；朱克祥負責文章的修訂、質量控制及審校并對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。