陳雪貞，李有恒，王玲梅，彭 穎

（深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院病理科，廣東 深圳 518000）

曲妥珠單抗在改善HER2 陽性浸潤性乳腺癌患者臨床預(yù)后方面的作用已被廣泛認可；準確判定患者HER2 基因表達狀態(tài)對于延長此類患者的總生存時間具有重要意義[1]。目前對于HER2 基因表達狀態(tài)的檢測主要采用免疫組織化學(xué)法和FISH 法，國內(nèi)相關(guān)判讀標準在2019 年進行了更新，但其對于浸潤性乳腺癌患者HER2 表達狀態(tài)的判定有哪些影響尚存爭議[2-3]。本研究收集2020 年1 月至2021 年12 月于深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院接受治療的浸潤性乳腺癌患者的病理組織學(xué)樣本348 例，均采用免疫組織化學(xué)法和FISH 法檢測HER2 表達擴增情況，探討《乳腺癌HER2 檢測指南（2014 版）》與《乳腺癌HER2 檢測指南（2019 版）》（2014 版與2019 版國內(nèi)指南）用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得結(jié)果的差異?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2021 年12 月于深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院接受治療的浸潤性乳腺癌患者的病理組織學(xué)樣本348 例，均采用免疫組織化學(xué)法和FISH 法檢測HER2 表達擴增情況。入選患者的年齡為27 ～78 歲，平均年齡為（56.17±8.44）歲，術(shù)前均未接受新輔助治療；根據(jù)標本類型劃分，手術(shù)切除281 例，粗針穿刺67 例。

1.2 HER2 基因擴增判讀

根據(jù)2014 版與2019 版國內(nèi)指南對HER2 基因擴增情況進行判讀，由1 名病理醫(yī)師和1 名病理技師完成閱片判讀，達成一致后發(fā)出最終報告[4]。

1.2.1 免疫組織化學(xué)法 2014 版與2019 版國內(nèi)指南中免疫組織化學(xué)法檢測HER2 表達的判定標準相同，具體如下：0 指無染色或≤10% 浸潤癌腫瘤細胞呈不完整或微弱細胞膜染色；1+ 指＞10% 浸潤癌腫瘤細胞呈不完整或微弱細胞膜染色；2+ 指＞10% 浸潤癌腫瘤細胞呈完整細胞膜中弱染色或≤10% 呈完整細胞膜強染色；3+ 指＞10% 浸潤癌腫瘤細胞呈完整均勻強細胞膜染色。

1.2.2 FISH 法 2014 版國內(nèi)指南判定標準：（1）陽性指HER2/CEP17 比值≥2 且信號成簇，或HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信號拷貝數(shù)＞6.0/細胞；（2）陰性指HER2/CEP17 比值＜2，且平均HER2 信號拷貝數(shù)＜4.0/ 細胞；（3）不確定指HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信號拷貝數(shù)為4.0 ～6.0/ 細胞。2019 版國內(nèi)指南判定標準：（1）陽性指HER2/CEP17 比值≥2 且信號成簇，或HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信號拷貝數(shù)≥6.0/ 細胞；（2）陰性指平均HER2 信號拷貝數(shù)＜4.0/細胞；（3）HER2/CEP17 比值＜2，平均HER2 信號拷貝數(shù)≥4.0/ 細胞且＜6.0/ 細胞，需結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果評估，即3+為陽性，其他為陰性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

選擇SPSS 20.0 軟件分析數(shù)據(jù)；計算檢出率，采用Kappa 值評估一致性；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2014 版與2019 版國內(nèi)指南用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得檢出情況

348 例患者依據(jù)2014 版與2019 版國內(nèi)指南采用免疫組織化學(xué)法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增情況，結(jié)果顯示兩者一致，HER2（0 ～1+）、HER2（2+）及HER2（3+）檢出率均為14.94%、58.05%、27.01%。348 例患者依據(jù)2014 版國內(nèi)指南采用FISH法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增情況，結(jié)果顯示擴增陽性、陰性及不確定檢出率分別為41.09%、51.72%、7.19% ；而依據(jù)2019 版國內(nèi)指南檢測結(jié)果顯示擴增陽性和陰性檢出率分別為40.23%、59.77%。基于2019 版國內(nèi)指南的FISH 法檢測HER2 基因擴增陽性檢出率由41.09% 下降至40.23%，不確定率由7.2% 降至0.00%，擴增陰性檢出率由51.72% 增加至59.77%。檢出情況見表1。

表1 2014 版與2019 版國內(nèi)指南用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得檢出情況的比較（例）

2.2 2014 版與2019 版國內(nèi)指南用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得陽性檢出情況一致率的分析

348 例患者依據(jù)2014 版與2019 版國內(nèi)指南采用免疫組織化學(xué)法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增的一致率為100.00%（348/348），采用FISH 法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增的一致率為92.53%（322/348）。

2.3 基于2014 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

基于2014 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增整體一致率為54.31%（189/348），Kappa 值為0.29 且兩者呈正相關(guān)（r=0.63，P=0.00）；具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 基于2014 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

2.4 基于2019 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

基于2019 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增整體一致率為55.17%（192/348），Kappa 值為0.26 且兩者呈正相關(guān)（r=0.67，P=0.00）；具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 基于2019 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

3 討論

已有研究顯示，約15% ～25% 的乳腺癌患者存在HER2 過表達，而此類患者有可能從抗HER2 分子靶向治療中獲益[5]；故治療前準確評估浸潤性乳腺癌對于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定個體化治療方案及改善臨床預(yù)后的重要性越來越受到人們的認可[6]。本研究納入348 例浸潤性乳腺癌患者，依據(jù)2019 版國內(nèi)指南采用FISH 法檢測HER2 擴增陽性的檢出率為40.23%，而免疫組織化學(xué)法檢測HER2（3+）的檢出率為27.01%，其中免疫組織化學(xué)法的檢出率與以往報道結(jié)果接近，F(xiàn)ISH 法檢測因參考指南判定標準存在差異導(dǎo)致陽性率與以往不同[7-9]。2019 版國內(nèi)指南FISH 法檢測標準在HER2 /CEP17 比值和平均HER2拷貝數(shù)基礎(chǔ)上，結(jié)合免疫組織化學(xué)法檢測結(jié)果，對以往檢測結(jié)果中不確定這一類型的結(jié)果進行了重新判定。本研究結(jié)果中，基于2019 版國內(nèi)指南的FISH法檢測HER2 基因擴增陽性檢出率由41.09% 下降至40.23%，不確定率由7.2% 降至0.00%，擴增陰性檢出率由51.72% 增加至59.77%。筆者認為新版指南能夠為患者HER2 狀態(tài)評估提供更為明確的結(jié)果，更有助于指導(dǎo)患者分子靶向藥物的應(yīng)用。需要注意本研究納入的348 例患者中，依據(jù)2014 版和2019 版指南評估結(jié)果有26 例存在不同，其中3 例因HER2/CEP17比值≥2 但平均HER2 拷貝數(shù)＜4.0/ 細胞在2019 版指南中被判定為陰性，現(xiàn)有臨床研究認為此類患者缺乏可從抗HER2 分子靶向治療中獲益的證據(jù)[10-11]。本組結(jié)果顯示，基于2014 版和2019 版國內(nèi)指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增的整體一致率分別為54.31%（189/348）、55.17%（192/348），Kappa 值分別為0.29、0.25，且兩者均呈正相關(guān)（r=0.63，P=0.00；r=0.67，P=0.00）。筆者注意到根據(jù)2019 版指南判讀，免疫組化法檢測HER2 （0 ～1+）和（3+）與FISH法檢測 HER2 基因擴增的符合率有所提高，但HER2（2 +）檢測結(jié)果符合率下降，總一致率較以往報道結(jié)果略有提升。筆者認為這主要與2019 版指南FISH 評估過程中結(jié)合免疫組織化學(xué)法結(jié)果有關(guān)[12-13]，故臨床判讀過程中建議基于FISH 法進行HER2 基因擴增狀態(tài)檢測，為臨床提供多角度的、更精準的靶向治療依據(jù)；此外在可獲得腫瘤組織前提下對于復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進行HER2 狀態(tài)檢測亦值得重視[14]。

綜上所述，相較于2014 版國內(nèi)指南，2019 版國內(nèi)指南可有效提高浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀確定性，能夠為臨床治療方案制定提供更多參考。