侯 維,鄭素軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院,北京 100069)

肝臟是人體重要的代謝器官,所有宏量營養(yǎng)素(碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì))的代謝均在肝臟中進(jìn)行,人體很多酶的功能也與肝臟代謝相關(guān)。肝臟功能直接影響機體營養(yǎng)狀態(tài)。肝硬化是一種進(jìn)行性慢性肝臟疾病,正常的肝細(xì)胞壞死、功能喪失,被纖維組織所取代。營養(yǎng)不良是肝硬化患者的重要并發(fā)癥,發(fā)生率為65%～90%,是影響肝硬化患者預(yù)后的獨立危險因素[1]。肝臟發(fā)生疾病時可出現(xiàn)復(fù)雜的營養(yǎng)素代謝改變和不同程度的蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良[2-3]?？茖W(xué)、合理的營養(yǎng)支持無疑是改善肝硬化患者代謝及預(yù)后的關(guān)鍵治療手段,有助于改善患者肝功能指標(biāo),降低空腹血氨水平,改善機體負(fù)氮平衡狀態(tài)?，F(xiàn)將肝硬化患者的營養(yǎng)評定及干預(yù)綜述如下,以期為其臨床診療提供參考依據(jù)。

1 發(fā)病機制

肝硬化患者營養(yǎng)不良的病因是多因素的,能量和蛋白質(zhì)攝入減少、炎癥、吸收不良、營養(yǎng)代謝改變、激素紊亂、高代謝和腸道微生物群失調(diào)均可導(dǎo)致營養(yǎng)不良。此外,禁食時間和飲酒等外部因素對營養(yǎng)不良也有影響。

1.1能量和蛋白質(zhì)攝入量減少 在肝硬化患者中能量和蛋白質(zhì)攝入量減少是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的最常見原因。在不同的研究中能量攝入不足的患者占9.2%～100.0%,這取決于評估方法和患者群體[4]。能量和蛋白質(zhì)攝入減少是多種原因所致的,如門靜脈高壓引起的胃運動和舒張功能受損導(dǎo)致營養(yǎng)攝入減少;腹腔積液引起的早期飽腹感也會導(dǎo)致食物攝入量減少;由于微量營養(yǎng)素缺乏而導(dǎo)致的嗅覺下降和(或)味覺障礙也可能是導(dǎo)致攝入量減少的原因。此外,腹腔積液患者推薦的低鹽飲食可能會影響患者的食欲從而導(dǎo)致營養(yǎng)攝入不足。在一些肝硬化的研究中,可在外周血中觀察到高水平的胃饑餓素[5]。胃饑餓素是唯一已知的外源性促食欲激素,通常能增加食欲和食物攝入量。然而,盡管胃饑餓素水平很高,但肝硬化患者食欲并未增加。因此,高胃饑餓素水平可被認(rèn)為是肝硬化的一種無效的代償機制。然而,所有這些因素的作用都是錯綜復(fù)雜、相互影響的,對具體個體,究竟哪個因素具有主要作用仍需具體分析,在評估每例患者的營養(yǎng)攝入量時應(yīng)考慮所有的因素,進(jìn)行個體化分析。

1.2宏量和微量營養(yǎng)素的吸收不良及代謝改變 肝硬化患者常出現(xiàn)脂肪吸收不良。膽汁酸代謝受損影響脂肪的消化和脂溶性維生素吸收,肝硬化患者常見的小腸細(xì)菌過度生長導(dǎo)致膽汁酸過早分解影響脂肪吸收[6],繼發(fā)于酒精濫用的慢性胰腺炎在肝硬化患者中也很常見,也可以導(dǎo)致脂肪吸收不良。由門靜脈高壓性腸病引起的蛋白丟失是蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的原因之一[7]。關(guān)于肝硬化患者碳水化合物吸收不良目前尚無相關(guān)發(fā)現(xiàn)。

除吸收不良外,肝硬化患者碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝也發(fā)生了改變,根據(jù)病因的不同,其代謝變化特點也不同。在脂肪代謝方面,慢性飲酒通過刺激脂質(zhì)生成改變脂質(zhì)代謝,激活極低密度脂質(zhì)代謝,導(dǎo)致酒精性脂肪性肝病。酒精攝入還主要通過抑制線粒體β-氧化來損害脂肪酸分解代謝,這是酒精導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)蓄積的最重要原因,并使甘油三酯在肝臟堆積[8]。肝硬化患者還存在蛋白質(zhì)分解代謝增加和合成減少的問題,血清支鏈氨基酸(BCAA)水平降低,芳香族氨基酸水平升高,在肝性腦病和肌肉萎縮的發(fā)病機制中也具有一定作用[9-10]。在葡萄糖代謝方面,外周胰島素抵抗、糖酵解酶的改變、葡萄糖和胰島素轉(zhuǎn)運體的改變均有文獻(xiàn)報道。這些可能導(dǎo)致肝糖原合成減少、儲備降低等,成為氨基酸糖異生增加和二級蛋白質(zhì)分解的原因。碳水化合物代謝的異常會導(dǎo)致夜間饑餓狀態(tài)[11]。此外,門靜脈高壓和門體分流對蛋白質(zhì)能量代謝也存在影響,具體作用機制尚未完全闡明。雖然肝硬化患者上述宏量營養(yǎng)素代謝變化的機制已得到很好的研究證實,但這些發(fā)現(xiàn)的直接治療意義尚未明確。

除宏量營養(yǎng)素外,微量元素、礦物質(zhì)和維生素的缺乏在肝硬化患者中也很常見,這與脂肪吸收不良、利尿劑的使用和攝入不足等多種原因相關(guān)。此外,肝功能障礙本身可導(dǎo)致微量元素代謝的改變,如鋅、硒、鐵、鎂在肝硬化患者外周血中的水平通常降低,而銅、錳可增加[12]。脂溶性維生素缺乏在肝硬化患者中很常見,這反過來也會損害其他營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,如蛋白質(zhì)和脂肪。脂溶性維生素的吸收需要膽汁酸幫助形成乳糜微粒,從而被腸細(xì)胞吸收進(jìn)入循環(huán)中。在肝硬化患者中常出現(xiàn)膽汁酸的分泌異?？赡軐?dǎo)致脂溶性維生素缺乏,特別是黃疸患者。微量元素和維生素缺乏反過來會對營養(yǎng)攝入產(chǎn)生不良影響,形成肝硬化患者營養(yǎng)不良的惡性循環(huán),如鋅、維生素A缺乏會影響味覺和嗅覺,從而降低食欲。維生素D缺乏與預(yù)后不良、死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率增加相關(guān),但目前尚不清楚維生素D缺乏是否僅是晚期肝病的表象,還是有直接的病理生理關(guān)系。肝硬化患者外周血水溶性維生素,特別是維生素C、B1、B2、B6及葉酸也會降低[11],而維生素B12水平會出現(xiàn)升高的假象,其原因可能是肝細(xì)胞破壞導(dǎo)致大量維生素B12進(jìn)入循環(huán)[12]。

肝硬化患者不僅吸收和代謝改變,能量消耗也會導(dǎo)致營養(yǎng)不良。15%～30%的肝硬化患者存在高代謝現(xiàn)象,靜息能量消耗大于120%預(yù)測值[13-14]。高代謝狀態(tài)對整體無肝移植人群和肝移植后早期存活率均有不良影響[14]。肝硬化高代謝的原因尚不完全清楚。在慢性酒精性肝病中白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和轉(zhuǎn)化生長因子水平升高很常見[15]。因此,炎癥被認(rèn)為是高代謝和營養(yǎng)不良的一個促進(jìn)因素,此外,腎上腺素能活性增加也是可能的促進(jìn)因素,促炎性細(xì)胞因子水平的升高可能直接是食欲降低的原因[16]。

1.3腸道微生物群失調(diào)可能是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的潛在原因 營養(yǎng)狀況的改變與肝硬化患者明顯的腸道微生物群失調(diào)有關(guān)[17]。腸道微生物群是一種營養(yǎng)信號轉(zhuǎn)換器,具有合成或修飾營養(yǎng)信號分子的能力,如短鏈脂肪酸(SCFA)和BCAA。已知有些細(xì)菌屬可產(chǎn)生SCFA,如擬桿菌、糞桿菌、琥珀弧菌、丁酸單胞菌等。在肝硬化患者中產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌種類減少[18]。在肝硬化患者中觀察到的腸道微生物組成的改變與炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的蛋白質(zhì)分解代謝增加有關(guān)[17]。腸道微生物群失調(diào)進(jìn)一步與腸道通透性增加和細(xì)菌易位相關(guān),這與炎癥反應(yīng)和肝硬化并發(fā)癥相關(guān)。迄今為止,尚不清楚腸道微生物群失調(diào)與肝硬化營養(yǎng)不良的因果關(guān)系,研究這一問題的意義在于開發(fā)微生物組靶向治療策略,以改善肝硬化患者的營養(yǎng)不良。

2 診 斷

營養(yǎng)不良是肝硬化患者的臨床特征和并發(fā)癥,與預(yù)后不良有關(guān),早期診斷很重要。營養(yǎng)不良的診斷包括營養(yǎng)篩查和營養(yǎng)評定兩部分。然而,目前用于肝硬化患者的預(yù)后模型,如終末期肝病模型和Child-Pugh評分均不包括營養(yǎng)篩查或評定。對所有肝硬化患者在每次就診時推薦通過評定Child-Pugh評分和體重指數(shù)(BMI)進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險的快速預(yù)篩查,當(dāng)處于高風(fēng)險時(Child-Pugh評分C級或BMI<18.5 kg/m2)應(yīng)立即完成營養(yǎng)評定,包括對肌少癥的評定,以確認(rèn)是否存在營養(yǎng)不良并確定其嚴(yán)重程度[3,19-20]。

由于肝硬化患者存在液體潴留的情況,普通人群常見的營養(yǎng)不良篩查工具并不適用于肝硬化患者,因此,建議使用一些特殊的篩查工具,如皇家自由醫(yī)院-營養(yǎng)優(yōu)先排序工具(RFH-NPT)[21]。對中、高風(fēng)險患者(RFH-NPT評分大于或等于1分)應(yīng)使用肝硬化特定的營養(yǎng)評定工具進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)的營養(yǎng)評定,如主觀全面評估(SGA)或RFH全面評估,同時,進(jìn)行詳細(xì)的膳食攝入評估[22]。對有營養(yǎng)不良高風(fēng)險的患者建議除進(jìn)行詳細(xì)的營養(yǎng)評定外,還應(yīng)進(jìn)行肌少癥的評估,以確認(rèn)營養(yǎng)不良的并發(fā)癥,并確定營養(yǎng)支持的方案。對伴有肥胖的肝硬化患者(Child-Pugh A或B且BMI>30 kg/m2),應(yīng)針對肥胖進(jìn)行營養(yǎng)和生活方式干預(yù)[21]。事實上營養(yǎng)評定過程是非常繁瑣且耗時的,且需了解多種營養(yǎng)指標(biāo),因此,建議由營養(yǎng)師來完成[21]。對營養(yǎng)不良風(fēng)險低的患者應(yīng)每年進(jìn)行重新篩查1次,其他中、高風(fēng)險患者應(yīng)每1～6個月重復(fù)評定1次。營養(yǎng)篩查和評定流程見圖1。

圖1 營養(yǎng)篩查和評定流程[21]

3 治療策略

3.1日常飲食 飲食干預(yù)對肝硬化患者預(yù)后的積極作用已被廣泛證實,改善肝硬化患者的營養(yǎng)狀況可降低并發(fā)癥發(fā)生率和降低病死率[23-24]。有研究證實,由多學(xué)科團隊協(xié)助進(jìn)行的營養(yǎng)干預(yù)能改善患者營養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量和生存率[24]。肝硬化患者推薦的宏量營養(yǎng)素組成主要關(guān)注蛋白質(zhì)攝入量。肝硬化患者由于蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)和分解代謝的增加,蛋白質(zhì)需求增加。高蛋白質(zhì)攝入量可改善營養(yǎng)狀況。即使是肝性腦病患者也將受益于正常、高蛋白攝入[25]。不同指南關(guān)于蛋白質(zhì)攝入量的建議略有不同,推薦每千克體重攝入1.2～1.5 g蛋白質(zhì),取決于患者的營養(yǎng)狀況。對肝硬化患者的碳水化合物和脂肪攝入量并沒有具體的建議。

目前的證據(jù)表明,進(jìn)食時間和頻率對改善肝硬化患者的營養(yǎng)不良很重要。長時間的夜間禁食會導(dǎo)致肝硬化患者糖原耗竭。睡前加餐50 g碳水化合物為主的復(fù)合食物可改善氮代謝,增加去脂體重,改善合成代謝抵抗和肌肉減少癥[26-27]。每天5～6次的高進(jìn)餐頻率會減少白天的分解代謝發(fā)生。

營養(yǎng)咨詢和干預(yù)的重點應(yīng)是保證足夠的經(jīng)口膳食攝入量。如經(jīng)口進(jìn)食不能滿足患者營養(yǎng)需求可考慮腸內(nèi)營養(yǎng)管喂養(yǎng)來實現(xiàn)其營養(yǎng)和能量目標(biāo)。非出血性食管靜脈曲張不是放置鼻胃管的禁忌證[28]。但內(nèi)鏡胃造口術(shù)與并發(fā)癥風(fēng)險相關(guān),特別是出血,因此,不推薦用于晚期慢性肝病患者。對中、重度營養(yǎng)不良的肝硬化患者,如不能經(jīng)口進(jìn)食或不能充分喂養(yǎng)可根據(jù)ESPEN建議開始腸外營養(yǎng)。此外,當(dāng)禁食時間超過72 h時也應(yīng)給予腸外營養(yǎng)。由于肝硬化患者更容易發(fā)生膿毒癥及感染,應(yīng)注意避免中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染。

對肝硬化腹水的治療許多指南推薦“限鹽”飲食,限制在每天90 mmol氯化鈉(5.2 g)。低鈉飲食雖有助于腹腔積液更快地消失,使患者對利尿劑的需求減少,但也可能導(dǎo)致飲食依從性差,因膳食味道受損,能量和蛋白質(zhì)攝入減少,增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險。因此,針對每例患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡利弊,最好由多學(xué)科團隊綜合考慮制定營養(yǎng)干預(yù)方案。

3.2口服營養(yǎng)補充劑 口服營養(yǎng)補充劑可幫助肝硬化患者實現(xiàn)營養(yǎng)目標(biāo)。通過口服營養(yǎng)補充劑可顯著改善人體測量指標(biāo),如去脂體重和BMI及血清蛋白等。一些研究發(fā)現(xiàn),口服營養(yǎng)補充劑也可改善患者預(yù)后[29],還可改善營養(yǎng)不良肝硬化患者的生活質(zhì)量、功能狀態(tài)和康復(fù)能力。在給藥時間方面,夜間口服營養(yǎng)補充劑對改善全身蛋白狀態(tài)的效果優(yōu)于日間。由于口服營養(yǎng)補充劑也含有微量營養(yǎng)素和維生素,這可能對肝硬化患者有額外的好處。

3.3氨基酸類 肝硬化患者的血清BCAA水平較低,因其優(yōu)先被用作能量底物,但同時也是蛋白質(zhì)合成和氨解毒所必需的。補充BCAA已被證明可防止脂解和蛋白質(zhì)水解,并改善氮平衡、肌肉質(zhì)量、營養(yǎng)狀況、延長患者無并發(fā)癥生存時間、提高生活質(zhì)量和降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險[30]。對肝性腦病患者,富含BCAA的植物蛋白被認(rèn)為是理想的蛋白來源,不僅因其比動物蛋白耐受性更好,還因植物蛋白可能對腸道微生物群的組成產(chǎn)生積極影響。BCAA也可作為睡前加餐,以改善營養(yǎng)狀況,特別是對蛋白質(zhì)不耐受的患者。

4 小 結(jié)

營養(yǎng)不良是肝硬化患者的常見表現(xiàn)和并發(fā)癥,診斷具有挑戰(zhàn)性,且經(jīng)常被忽視。對所有肝病及相關(guān)醫(yī)師進(jìn)行關(guān)于肝硬化營養(yǎng)不良的教育,并聯(lián)合經(jīng)驗豐富的營養(yǎng)師,在肝硬化患者營養(yǎng)不良的管理過程中至關(guān)重要。從病理生理學(xué)的角度來看,還需做更多的工作確定營養(yǎng)不良的驅(qū)動因素,特別是考慮到腸道微生物群和營養(yǎng)代謝之間復(fù)雜的相互作用。治療應(yīng)在營養(yǎng)不良發(fā)展中的其他病理生理機制,如炎癥和生態(tài)失調(diào)方面進(jìn)行拓展,以確定除單純增加營養(yǎng)攝入量以外的潛在治療靶點。理想情況下應(yīng)采用多中心、多學(xué)科方式診治肝硬化患者營養(yǎng)不良。