胡永敏 蔣義貴 張生君 陳騰千 江邁紅 尤麗財

作為消化內科常見疾病—慢性萎縮性胃炎（CAG），具有較高的發(fā)病率，患者表現(xiàn)出腹脹、腹痛、泛酸、噯氣等，影響正常飲食、生活。隨著大眾飲食習慣的改變，有數(shù)據(jù)顯示，該病呈遞增式發(fā)展[1]。臨床研究指出，幽門螺桿菌（Hp）是CAG致病高危因素，治療Hp 對Hp 陽性CAG 患者而言意義顯著[2]。2015 年胃炎全球共識指出，清除Hp可降低胃癌發(fā)生概率，特別是胃黏膜在非萎縮期，有效清除Hp 可獲得最大收益[3]。當前，臨床主要采用四聯(lián)療法治療Hp，包括胃黏膜保護劑、胃酸抑制劑、動力增強劑，可改善患者臨床癥狀。但有研究顯示，四聯(lián)療法治療Hp 陽性CAG 周期較長，導致患者依從性較低[4]。在清除Hp 方案中，選擇適當?shù)囊炙岱桨赣葹橹匾?，通過抑制胃酸分泌，提升pH 值，有效增強抗菌藥物穩(wěn)定性、活性，徹底清除Hp。伏諾拉生是一種質子泵抑制劑，可有效抑制胃酸，且起效迅速、藥效持久。本文旨在探究伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 效果，旨在為臨床提供最佳治療方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在福建醫(yī)科大學附屬三明第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，將2020 年9 月—2022 年9 月在本院診治的Hp 陽性合并CAG 患者80 例，納入標準：（1）符合文獻[5]《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》的診斷。（2）胃鏡確診為慢性萎縮性胃炎。（3）無藥物禁忌。（4）無惡性病變。排除標準：（1）入組前接受其他藥物治療。（2）肝腎功能不全。（3）消化性潰瘍。（4）既往胃部手術。應用隨機數(shù)字表法將其分為對照組及觀察組，各40 例?；颊吆炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 對照組 接受四聯(lián)療法治療，包括：患者口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20046380，規(guī)格：40 mg）口服，每次40 mg，2 次/d?？诜死顾仄ㄉa廠家：廣東東陽光藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20183466，規(guī)格：250 mg）口服，每次500 mg，2 次/d。枸櫞酸鉍鉀膠囊（生產廠家：四川華新制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19983200，規(guī)格：0.3 g）口服，每次0.6 g，2 次/d?？诜⒛髁帜z囊（生產廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字H33021381，規(guī)格：0.25 g）口服，每次1 g，2 次/d。治療14 d。

1.2.2 觀察組 接受伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療，四聯(lián)療法與上述一致，富馬酸伏諾拉生片（生產廠家：天津武田藥品有限公司，批準文號：國藥準字J20200011，規(guī) 格：按C17H16FN3O2S 計20 mg），每次20 mg，1 次/d。治療14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 治療有效率 評價標準：入組治療后，患者臨床癥狀消失，胃鏡診斷黏膜炎癥消失，使用14C呼氣試驗患者Hp，如為陰性提示Hp 清除，Hp 轉陰提示顯效；入組治療后，臨床癥狀得以改善，胃鏡診斷炎癥反應減輕，Hp 轉陰提示有效；未達到以上標準提示無效[6]。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎癥因子指標 在治療前、治療14 d 后采集兩組靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組白細胞介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）。

1.3.3 病損面積、胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ） 于治療前、治療14 d 后通過胃鏡測量兩組病損面積；采集兩組靜脈血3 mL，使用乳膠增強免疫比濁法測定PGⅠ、PGⅡ。

1.3.4 胃腸激素 在治療前、治療14 d 后采集兩組靜脈血，使用免疫放射熒光法測定內皮素（ET）、表皮生長因子（EGF）、降鈣素基因相關肽（CGRP）。

1.3.5 超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、環(huán)氧化酶-2（COX-2） 在治療前、治療14 d 后采集兩組靜脈血，使用ELISA 測定兩組SOD、MDA。COX-2：在治療前、后采集患者同一部位胃黏膜，采用兩步法進行免疫組化染色，以細胞漿內出現(xiàn)明顯棕色顆粒為陽性：（1）根據(jù)細胞染色強度分為4 級，-（0 分）、+（1 分 )、 ++（2 分）、 +++（3 分）；（2）參照細胞陽性占據(jù)視野細胞百分比分為5 個等級，分別為0、1、2、3、 4 分；二者相加記綜合分。

1.4 統(tǒng)計學處理

運用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，以率（%）表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗；以（±s）表示計量資料，兩組間差異采用獨立樣本t 檢驗，同組治療前后差異采用配對t 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

對 照 組 男22 例，女18 例；年 齡36～71 歲，平 均（49.46±1.57） 歲； 病 程1～6 年， 平 均（3.16±0.79）年；觀察組男20 例，女20 例；年齡37～73 歲，平均（50.13±0.63）歲；病程2～7 年，平均（3.25±0.82）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療有效率比較

對照組和觀察組治療有效率相較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.920，P=0.166），見表1。

表1 兩組治療有效率比較

2.3 兩組炎癥因子指標比較

治療前，兩組炎癥因子差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-4、TNF-α、hs-CRP均降低，對照組均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥因子指標比較（±s）

表2 兩組炎癥因子指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-4（pg/mL）TNF-α（pg/mL）hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 14.20±2.16 6.21±1.01* 34.59±3.67 16.59±1.91* 1.40±0.60 0.21±0.09*對照組（n=40） 14.22±2.18 10.96±1.68* 34.66±3.59 24.01±2.15* 1.42±0.62 0.66±0.18*t 值 0.041 15.326 0.086 16.318 0.147 14.142 P 值 0.967 0.000 0.931 0.000 0.884 0.000

2.4 兩組病損面積、胃蛋白酶原比較

治療前，兩組病損面積、PGⅠ、PGⅡ差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組病損面積均減小、PGⅠ均升高、PGⅡ均無變化，觀察組病損面積、PGⅠ改善均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組病損面積、胃蛋白酶原比較（±s）

表3 兩組病損面積、胃蛋白酶原比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 病損面積（cm2）PGⅠ（μg/L）PGⅡ（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 5.16±0.50 0.95±0.10* 54.19±8.19 93.99±10.67* 15.20±1.92 15.04±1.90對照組（n=40） 5.19±0.51 2.34±0.59* 54.28±8.26 85.46±10.01* 15.22±1.94 15.05±1.91 t 值 0.062 14.691 0.049 3.687 0.046 0.023 P 值 0.951 0.000 0.961 0.000 0.963 0.981

2.5 兩組胃腸激素水平比較

治療前，兩組胃腸激素水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET、EGF 均降低、CGRP 均升高，觀察組改善均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組胃腸激素水平比較（±s）

表4 兩組胃腸激素水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ET（ng/L）EGF（ng/mL）CGRP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 53.16±4.13 35.97±3.03* 4.48±0.70 2.77±0.47* 27.49±2.67 39.78±3.15*對照組（n=40） 53.29±4.19 40.19±3.40* 4.49±0.75 3.55±0.58* 27.55±2.71 31.58±3.04*t 值 0.140 5.860 0.062 6.608 0.099 11.847 P 值 0.889 0.000 0.951 0.000 0.921 0.000

2.6 兩組COX-2、SOD、MDA 水平比較

治療前，兩組COX-2、SOD、MDA 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組COX-2、MDA均降低、SOD 均升高，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組COX-2、SOD、MDA水平比較（±s）

表5 兩組COX-2、SOD、MDA水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 COX-2（分）SOD（U/mL）MDA（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 3.75±0.45 1.85±0.70* 81.24±4.12 107.98±6.37* 5.30±0.79 4.51±0.60*對照組（n=40） 3.76±0.51 2.37±0.86* 81.31±4.19 95.49±6.04* 5.31±0.81 5.16±0.67*t 值 0.093 2.966 10.838 8.999 0.056 4.571 P 值 0.926 0.000 0.000 0.000 0.956 0.000

3 討論

Hp 陽性合并CAG 是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，該病是胃黏膜出現(xiàn)退行性病變所致。有研究指出，Hp 陽性伴CAG 與飲食結構變化關系密切[7]。臨床治療Hp 陽性合并CAG 以清除Hp、抑制胃酸分泌為主。當前，臨床中采用質子泵抑制劑治療該病，通過抑制胃酸分泌，選擇性作用在胃黏膜細胞中，中和pH 值，保護胃黏膜[8]。四聯(lián)療法也是臨床常用治療Hp 方式，但是因為Hp 耐藥性增加，不能夠通過固定方案治愈。通常需要聯(lián)合質子泵抑制劑、抗生素、鉍劑治療。有研究顯示，Hp 可逃避多種免疫防御機制，且與抗生素耐藥性、用藥依從性低有關[9]。伏諾拉生是一種新型競爭性酸阻滯劑，其藥理機制為通過鉀離子競爭方式抑制胃酸分泌，對于質子泵抑制劑而言，該藥抑制胃酸效果較好，且服藥時間不受限制[10]。同時，伏諾拉生通過CYP3A4/5 代謝，不受CYP2C19 基因形態(tài)影響，抑酸效果穩(wěn)定，且與不和其他藥物產生藥酶競爭。本文結果顯示，對照組和觀察組治療有效率相較差異不顯著；對照組病損面積大于觀察組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 效果顯著，可縮小病損面積，根除Hp。

Hp 陽性合并CAG 是一種由炎癥因子主導發(fā)生、進展的疾病，臨床研究顯示，多種炎癥因子參與胃炎的發(fā)生、進展[11]。其中IL-4 是由Th2 細胞分泌的細胞因子，低水平的IL-4 有利于刺激機體免疫細胞消殺Hp。TNF-α 具有激活機體炎癥反應能力，其表達量升高會促使胃黏膜加速損傷，致使胃黏膜出現(xiàn)損傷性出血。且TNF-α 可發(fā)揮調節(jié)免疫作用，促使細胞消亡。TNF-α 在健康機體中表達量極低，如表達量升高提示機體出現(xiàn)炎癥反應。hs-CRP 被臨床作為評價機體感染程度敏感性指標，如機體受到Hp 感染，其表達量會迅速升高[12]。本文結果顯示觀察組IL-4、TNF-α、hs-CRP 均低于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG可降低炎癥因子，改善臨床癥狀，促進患者康復。

PG 包括PGⅠ、PGⅡ兩個亞型，PGⅠ是通過胃底、腺體主細胞、黏液細胞分泌而來；PGⅡ通過胃底腺細胞、幽門腺分泌而來；臨床研究指出，CAG患者中PGⅠ表達量較低，但PGⅡ則與PGⅠ比較相對穩(wěn)定[13]。同時，Hp 陽性會促使胃黏膜加速萎縮，導致PGⅠ分泌量降低。PG 活性降低會加重胃黏膜營養(yǎng)吸收障礙，加速腺體萎縮。本文結果顯示，觀察組PGⅠ高于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 可修復受損胃黏膜，并促使胃黏膜再生。

ET、CGRP 均是具有拮抗作用的活性肽，ET 具有收縮血管效果，CGRP 則是擴血管物質[14]。兩種物質均存在于感覺神經(jīng)內。在機體出現(xiàn)內源性、外源性損傷后，感覺神經(jīng)釋放CGRP，增加胃黏膜血流量，進而保護胃黏膜。EGF 具有誘導DNA、RNA合成，使得細胞分裂、增生，增加胃黏膜血流[15]。如其表達量升高提示胃黏膜過度增生。臨床研究顯示，CAG 患者機體中EGF 水平升高，水平甚至接近胃癌患者水平，因此臨床將其作為評價CAG 病情嚴重程度的指標[16]。本文結果顯示，觀察組ET、EGF、CGRP 均優(yōu)于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 可改善胃腸激素水平，促進患者康復。

臨床研究顯示，Hp 陽性合并CAG 患者COX-2表達異常，且表達量與炎癥因子成正比[17]。COX-2通過刺激黏膜細胞增殖，促使細胞凋亡。且有研究證實，COX-2 參與胃炎、胃腸道腫瘤的發(fā)生和進展[18]。SOD 存在于微生物中，是抗氧化酶組成部分，也是一種抗氧化金屬酶，具有維持氧化和抗氧化平衡能力[19]。MDA 是一種膜脂過氧化產物，表達量異常提示機體氧化損傷嚴重，被臨床作為評價膜系統(tǒng)損傷敏感性指標。

臨床大量研究顯示，胃黏膜病變與COX-2 調控的細胞增殖蛋白、癌基因蛋白上調關系密切[20-21]。SOD、MDA 為氧化應激指標，研究顯示，CAG 患者機體均存在氧化應激反應。本文結果顯示，觀察組COX-2、MDA 均對于對照組、SOD 高于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 可下調COX-2、MDA，升高SOD，改善胃腸道功能。

綜上所述，采用伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG，效果顯著，可降低炎癥因子，縮小病損面積，下調COX-2、MDA，升高SOD，改善胃腸功能。