曹麗華，秦萍萍，文曉婷

（鹽城市第一人民醫(yī)院皮膚科，江蘇 鹽城 224000）

銀屑病是由遺傳、環(huán)境及皮膚和血液炎性因子分泌增多共同導致的一種高流行、慢發(fā)展的慢性系統性炎癥性皮膚病，患病率為0.5%～2%［1-2］。斑塊狀銀屑病是尋常型銀屑病最為常見的類型，臨床常采用糖皮質激素、維A 酸類藥物等局部用藥，以及系統用藥、光療等方法進行治療［3-4］。隨著對銀屑病的研究不斷深入，小分子藥物在臨床上逐步應用。阿普米司特片是一種磷酸二酯酶4（PDE4）小分子口服抑制劑，能抑制PDE4 的表達，從而增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制炎性因子水平，減輕銀屑病的臨床癥狀［5］。阿普米司特片是精準醫(yī)學理念下的產物，能廣泛抑制PDE4 各類亞型，具有較常規(guī)藥物毒性更低、靶細胞治療更精準等優(yōu)勢，但國內報道較少。本研究以40 例中重度斑塊狀銀屑病患者作為研究對象，探討阿普米司特片治療效果，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取鹽城市第一人民醫(yī)院皮膚科2021 年03 月～2022 年12 月收治的中重度銀屑病患者80 例，采用隨機數字表法隨機分為觀察組（n=40）和對照組（n= 40）。納入標準：① 符合《中國銀屑病診療指南（2018 完整版）》等［6］診斷標準；② 入組前3 個月未使用本研究相關或影響本研究結果的治療銀屑病藥物；③ PASI 評分≥10 分；④ 治療期間嚴禁飲酒及使用其他可能發(fā)生藥物相互作用的藥物。排除標準：① 肝腎功能損傷、血脂異常、心功能損害者；② 對本研究藥物過敏者、酒精中毒者；③ 活動性感染者（如活動性肺結核等）；④ 妊娠期、哺乳期婦女；⑤ 胰腺炎病史、肥胖、惡性腫瘤；⑥轉院、依從性差。

觀察組男性22 例，女性18 例；年齡37 ～55 歲，平均年齡（43.77±5.32）歲；病程1 ～18 年，平均病程（5.92±1.15）年；吸煙史17 例；飲酒史25 例；基礎疾病史：高血壓15 例、糖尿病7 例、高血脂17 例、高尿酸血癥23 例、冠心病4 例。對照組男性24 例，女性16 例；年齡35 ～58 歲，平均年齡（43.52±5.85）歲；病程1 ～20 年，平均病程（5.98±1.26）年；吸煙史19 例；飲酒史23 例；基礎疾病史：高血壓13 例、糖尿病7 例、高血脂19 例、高尿酸血癥27例、冠心病5 例。2 組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經我院倫理委員會批準（編號：DCH2021LS0312），所有患者均知情同意。

1.2 治療方法 對照組采用前4 周口服20 ～30mg/d 的阿維A 膠囊（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20010126），第4 ～8 周用藥量變?yōu)?0 ～50mg/d。外用鹵米松乳膏（香港澳美制藥有限公司，國藥準字HC20181019），2 次/d。觀察組采用阿普米司特片（Patheon Inc.，國藥準字HJ20210067），具體用藥如下：第1d 僅服用10mg，1 次/d；第2d 早晚服用各10mg；第3d 早服用10mg、晚服用20mg；第4d 早晚各服用20mg；第5d 早服用20mg、晚服用30mg；從第6d 開始增量至30mg/次，早晚各1 次，另外加用鹵米松乳膏，用法與對照組一致。期間嚴密觀察患者肝腎功能、血常規(guī)、血脂、尿常規(guī)等指標，防止并發(fā)癥的發(fā)生。2 組均治療16 周。

1.3 觀察指標 銀屑病皮損和生活質量指標：采用銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）［7］評價患者治療前后銀屑病嚴重程度，評價部位包括頭部、上肢、軀干、下肢，按不同部位及計算比例進行加和計算得到PASI。采用皮膚病生活質量指數（DLQI）［8］評價患者治療前后生活質量，分為4 個等級10 個問題，每個問題評分0 ～3 分，總分30 分，得分越高，生活質量越差。臨床癥狀改善時間：收集2 組治療期間皮膚瘙癢、紅斑、浸潤、脫屑等臨床癥狀改善時間。臨床療效［9］：分為顯效、有效、無效等級，其中① 顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，PASI 較治療前下降≥75%。② 有效：臨床癥狀、體征有改善，但PASI 評分下降區(qū)間為50%～74%。③無效：臨床癥狀、體征改善不明顯或惡化，PASI 評分下降≤50%?？傆行?（①+②）/40×100%。炎性因子變化：2 組治療前后空腹采血5mL，采用全自動生化分析儀（酶聯免疫吸附法）分析白介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、γ-干擾素（IFN-γ）水平。不良反應情況：按照《中國銀屑病診療指南（2018 完整版）》［6］要求，收集2 組治療期間胃腸道反應、皮膚灼熱、藥物性皮炎、肝腎功能異常、血脂代謝異常等不良反應情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0，計量資料符合正態(tài)分布采用（±s）表示，采用t檢驗進行分析；計數資料采用［n（%）］表示，采用χ2檢驗進行分析；等級資料采用［n（%）］表示，采用秩和檢驗；組內比較采用SNK-q 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后PASI 和DLQI 變化情況 觀察組治療后PASI、DLQI 評分均低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組治療前后PASI 和DLQI 變化情況（±s，分）

表1 2 組治療前后PASI 和DLQI 變化情況（±s，分）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。

組別 例數（n） PASI DLQI治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 19.76±4.18 11.29±2.84a 18.95±4.32 12.60±3.01a觀察組 40 19.25±4.22 7.11±2.57a 18.83±4.45 9.59±2.47a t—0.543 6.902 0.122 4.889 P—0.589 ＜0.001 0.903 ＜0.001

2.2 2 組皮膚臨床癥狀改善時間 觀察組皮膚瘙癢、紅斑、浸潤、脫屑等臨床癥狀改善時間均較對照組縮短（P＜0.05），見表2。

表2 2 組皮膚臨床癥狀改善時間（±s，周）

表2 2 組皮膚臨床癥狀改善時間（±s，周）

注：*P ＜0.05。

組別 例數（n） 瘙癢 紅斑 浸潤 脫屑對照組 40 13.26±3.82 13.83±4.37 12.87±4.22 13.58±3.75觀察組 40 10.11±2.95 11.32±3.50 10.05±3.57 9.53±2.72 t—4.128 2.835 3.227 5.529 P—＜0.001 0.006* 0.002* ＜0.001

2.3 2 組臨床總有效率對比 觀察組臨床總有效率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組臨床療效對比［n（%）］

2.4 2 組炎性因子變化情況 觀察組治療后IL-2、TNF-α、IFN-γ 水平均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組炎性因子變化情況（±s，pg/mL）

表4 2 組炎性因子變化情況（±s，pg/mL）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。

組別 例數（n） IL-2 TNF-α IFN-γ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 35.83±7.11 26.31±5.88a 63.82±10.71 45.59±7.82a 44.74±7.82 33.28±6.11a觀察組 40 35.66±7.39 19.25±4.75a 63.95±11.06 31.26±6.18a 44.81±7.65 22.68±5.75a t-0.105 5.907 0.053 9.093 0.04 7.990 P-0.917 ＜0.001 0.958 ＜0.001 0.968 ＜0.001

2.5 2 組不良反應情況 觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 2 組不良反應情況［n（%）］

3 討論

銀屑病是由炎性反應、微血管擴張及環(huán)境、遺傳等多重因素協同作用導致的一種慢性、復發(fā)性皮膚?。?0］。斑塊狀銀屑病是臨床常見的尋常銀屑病之一，病情反復，治療較其他類型銀屑病困難［11］。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，作用于PDE4/cAMP 信號通路的銀屑病治療小分子藥物孕育而生，其較阿維A 酸、甲氨蝶呤等傳統治療藥物對器官毒性低，不良反應少等優(yōu)勢［12-14］。阿普米司特片是PDE4 抑制劑，在各類PDE4 亞型抑制效果沒有明顯選擇性，能有效緩解銀屑病臨床癥狀［15］。目前，國內對阿普米司特片的臨床治療報道罕見。本研究采用回顧性病例對照研究方法，分析銀屑病常規(guī)藥物與阿普米司特片治療斑塊狀銀屑病的臨床療效。

本研究發(fā)現，觀察組治療后PASI、DLQI 評分均低于對照組，且臨床癥狀緩解時間及臨床總有效率均優(yōu)于對照組。提示阿普米司特片能改善斑塊狀銀屑病的皮損面積和嚴重程度，縮短患者臨床癥狀緩解時間，提高患者的生活質量，臨床療效確切?？赡苁前⑵彰姿咎仄ㄟ^抑制PDE4 的表達，降低了cAMP 水解成為AMP 的發(fā)生，使cAMP 水平增加，并刺激了cAMP/PKA 信號通路和環(huán)核苷酸門控離子通道，從而減少T 輔助細胞的表達和釋放，起到抗炎作用，進而減少皮損，促進患者康復［16］。本研究進一步分析患者炎性因子變化情況，發(fā)現觀察組治療后IL-2、TNF-α、IFN-γ 水平均低于對照組。提示，阿普米司特片能有效降低斑塊狀銀屑病患者的炎性因子水平，可能是阿普米司特片通過cAMP/PKA 信號通路，使活化的PKA 刺激cAMP 反應元件（CRE），巨噬細胞等免疫細胞的IL-10 等炎性因子與CRE 特異性結合，激活CREB 結合蛋白、同源蛋白P300 等因子，進而抑制NF-κB 的轉錄和表達，從而使白介素、腫瘤壞死因子、干擾素等表達抑制，降低炎性反應，減少免疫細胞浸潤，進而達到緩解銀屑病臨床癥狀的效果，減輕銀屑病的表皮損害［17-18］。

維A 酸是臨床常用于治療各類銀屑病的藥物，具有較高的生物利用度，其不良反應主要為血脂代謝異常、肝炎、黏膜與皮膚損害等，與維生素A、甲氨蝶呤等產生藥物相互作用，影響治療效果。阿普米司特片是一種新型PDE4 抑制劑，但在存在活動性感染、充血性心力衰竭、多發(fā)性硬化、惡性腫瘤等銀屑病患者中不得應用。為此，本研究遵循國內銀屑病診療指南，嚴格做好銀屑病的患者納入與排除工作，評估患者血脂、肝腎功能、心功能等情況，以及了解患者既往病史、現病史，綜合研究了患者臨床治療方案。本研究觀察2 組治療期間的不良反應，發(fā)現基本為皮膚灼熱、皮疹、胃腸道反應等，均較輕微，但對照組的不良反應發(fā)生率仍較高，體現出小分子藥物在治療銀屑病的優(yōu)勢?？赡茉蛉缦拢阂皇潜狙芯繃栏袢脒x研究對象，使治療藥物能按照相關指南應用于患者，同時加強患者治療期間不良反應監(jiān)測，進而降低了不良反應的發(fā)生。二是阿普米司特片通過口服可以很快進入細胞靶點，起效更快，所需藥物劑量更小，且藥物毒性較阿維A 酸低，可以更好的降低斑塊狀銀屑病患者不良反應發(fā)生的可能，降低藥物治療成本效益，更能滿足臨床治療需求。值得注意的是，本研究納入患者已排除既往存在高血脂、肥胖等情況，并及時糾正患者飲食習慣，加強運動，改善了血脂異常狀況，但本研究納入患者數量較少，需進一步收集數據研究。

綜上所述，阿普米司特片能有效改善斑塊狀銀屑病患者臨床癥狀，降低炎性反應，提高患者生活質量，值得推廣使用。