劉小軍 陳彥 涂小芳 唐斯偉

精神分裂癥是發(fā)病率較高的一種重型精神疾病，該病病因目前尚未闡明，患者主要表現(xiàn)為個(gè)性改變、思維情感與行為認(rèn)知分裂等特征，若治療不及時(shí)，病情會(huì)持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致精神衰退或殘疾[1]。藥物是改善精神分裂癥患者病情與癥狀的常用手段，西醫(yī)為患者治療時(shí)廣泛應(yīng)用的抗精神病藥物為利培酮，雖然該藥物具有抗精神病的作用，但單一用藥在病程較長或病情復(fù)雜患者中難以取得預(yù)期療效[2]。中醫(yī)將精神分裂癥納入“癡呆”“癲狂”范疇，同時(shí)認(rèn)為思慮不遂、悲喜交接致使臟陰陽失衡、臟腑失和是本病病因病機(jī)，患者中醫(yī)證候以憂慮少語、怒而無力為主要表現(xiàn)，治宜和解少陽、重鎮(zhèn)安神等[3]。柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景的《傷寒論》，作為具有代表性的經(jīng)典方之一，原用于治“傷寒八九日，下之，胸滿，煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)”等陽明熱盛、少陽熱郁，大陽不利之證，因其有煩驚，譫語等突出的精神癥狀，后世每用本方治療精神神志失常的病證[4]。本研究采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥患者40 例取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年5 月贛州市第三人民醫(yī)院收治的精神分裂癥患者80 例。（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[5]《ICD-10 精神與行為障礙分類》擬定，以下癥狀標(biāo)準(zhǔn)至少存在2 項(xiàng)，①言語性幻聽反復(fù)出現(xiàn)；②思維破裂、思維松弛與言語不連貫；③思維被撤走、插入、播散，強(qiáng)制性思維或思維中斷；④被控制或被洞悉體驗(yàn)；⑤存在原發(fā)性妄想或其他荒謬妄想；⑥思維邏輯錯(cuò)誤；⑦情感倒錯(cuò)或情感淡漠；⑧存在緊張綜合征或怪異行為；⑨意志顯著減退或缺乏。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[6]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》擬定，①平素性格內(nèi)向，近日情感不遂，或突遭變故后驚恐造成心緒不寧；②沉默癡呆，神情抑郁，或語無倫次，或喧擾不寧。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者存在情緒與意志行為異常等癥狀；③年齡18～70 歲；④入組前4 周未接受相關(guān)治療；⑤服藥依從性較好。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①因精神活性物質(zhì)或腦器質(zhì)性病變造成精神障礙；②合并軀體器質(zhì)性病變；③精神發(fā)育遲緩；④合并惡性腫瘤、其他精神類疾病；⑤合并嚴(yán)重肝腎障礙、心腦血管疾病；⑥對研究治療藥物過敏；⑦妊娠期、哺乳期婦女。通過隨機(jī)數(shù)字表法分組，各40 例。本研究內(nèi)容患者與家屬均知曉同意且已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

對照組僅應(yīng)用利培酮（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130050，規(guī)格：1 mg）進(jìn)行治療，每日2 次，每次2 mg，分別于午餐后20 min、20：00 服用。研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療，藥方組成：柴胡、茯苓、生姜、紅棗各15 g，姜半夏、黨參、黃芩、桂枝、龍骨、牡蠣、制大黃各10 g；加減配伍：舌紫、面暗紅、煩躁失眠者加桃仁、牡丹皮、赤芍各15 g，胸悶腹脹、焦慮不安者加厚樸、梔子、枳殼各15 g，消瘦、腹瀉、食欲不振者去大黃后加5 g 炙甘草。每日取水煎煮至1 劑，分別于早、晚服用。兩組患者均連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。參照文獻(xiàn)[7]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》結(jié)合簡明精神病評定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）評分評估療效，觀察兩組治療12 周后臨床療效，評估標(biāo)準(zhǔn)，①痊愈：患者治療后BPRS 評分減分率≥75%，臨床癥狀基本消除；②顯效：患者治療后BPRS 評分減分率為50%～74%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)明顯；③有效：患者治療后BPRS 減分率為25%～49%，臨床癥狀有改善；④無效：患者治療后BPRS 評分減分率＜24%，臨床癥狀無變化。（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%=總有效率。（2）觀察兩組精神病性癥狀嚴(yán)重程度，應(yīng)用BPRS 評分進(jìn)行評估，該量表包含思維障礙、焦慮抑郁等項(xiàng)目，各項(xiàng)目均采用7 級評分法，評分為18～126 分，患者得分越高表明精神病性癥狀越嚴(yán)重。（3）觀察兩組生活質(zhì)量，評估工具為世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表簡表（WHO quality of life scale-brief，WHOQOL-BREF）評分，其中包括4 個(gè)維度，即生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域，各維度總分為100 分，患者得分越高表明生活質(zhì)量越高。（4）觀察兩組神經(jīng)營養(yǎng)因子指標(biāo)[腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、 神 經(jīng) 生 長 因子（nerve growth factor，NGF）、神 經(jīng) 營 養(yǎng) 因 子3（neurotrophic factor，NT-3）]，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測。（5）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，包括失眠、便秘、錐體外系反應(yīng)。（6）對患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪，記錄復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組40 例，男21 例，女19 例；年齡24～67 歲，平均（40.15±5.61）歲；病程3～29 個(gè)月，平均（15.24±6.71）個(gè)月。研究組40 例，男20 例，女20 例；年齡23～65 歲，平均（40.23±5.48）歲；病程3～29 個(gè)月，平均（15.46±6.50）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

研究組較對照組總有效率顯著更高（χ2=6.646，P=0.010），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組BPRS 評分比較

治療前，兩組患者BPRS 評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8、12 周后，兩組患者BPRS 評分較治療前均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組BPRS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組BPRS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后對照組（n=40） 77.58±8.25 73.18±5.20* 68.47±4.61* 62.54±5.04*研究組（n=40） 77.63±8.17 66.05±5.16* 60.48±5.18* 50.17±5.62*t 值 0.027 6.156 7.287 10.364 P 值 0.978 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組WHOQOL-BREF 評分比較

治療前，兩組患者WHOQOL-BREF 各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8、12 周后，兩組患者WHOQOL-BREF 各維度評分均較治療前提高，且研究組均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組WHOQOL-BREF評分比較[分，（±s）]

表3 兩組WHOQOL-BREF評分比較[分，（±s）]

組別 生理領(lǐng)域心理領(lǐng)域治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后 治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后對照組（n=40） 50.14±5.30 55.75±5.12* 62.54±5.26* 68.92±4.05* 50.37±5.19 54.18±3.55* 64.38±5.02* 69.71±4.13*研究組（n=40） 50.35±5.21 65.67±5.18* 72.54±5.61* 80.18±3.09* 50.49±5.08 66.91±5.34* 75.68±5.40* 82.47±3.81*t 值 0.179 8.614 8.224 13.980 0.105 12.556 9.693 14.362 P 值 0.859 0.000 0.000 0.000 0.917 0.000 0.000 0.000

表3（續(xù)）

表3 兩組WHOQOL-BREF評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域環(huán)境領(lǐng)域治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后 治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后對照組（n=40） 51.68±4.27 54.18±3.21* 65.94±4.36* 67.20±4.25* 50.25±4.39 55.94±4.03* 64.58±5.28* 69.55±4.50*研究組（n=40） 51.36±4.16 65.47±5.26* 73.57±3.10* 79.06±5.82* 50.54±4.20 67.30±5.95* 70.48±5.23* 81.57±5.39*t 值 0.339 11.588 9.020 10.408 0.302 9.997 5.021 10.827 P 值 0.735 0.000 0.000 0.000 0.764 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組BDNF、NGF、NT-3 水平比較

治療前，兩組患者BDNF、NGF、NT-3 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BDNF、NGF、NT-3 水平均較治療前提升，且研究組均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組BDNF、NGF、NT-3水平比較[pg/mL，（±s）]

表4 兩組BDNF、NGF、NT-3水平比較[pg/mL，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 BDNF NGF NT-3治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=40） 3 414.32±20.15 4 561.37±32.46* 31.65±5.41 36.10±6.13* 120.97±12.65 146.78±15.02*研究組（n=40） 3 416.49±21.47 5 102.12±36.78* 31.06±5.76 41.97±6.47* 120.77±12.43 168.93±16.44*t 值 0.466 69.717 0.472 4.165 0.071 6.291 P 值 0.642 0.000 0.638 0.000 0.943 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.125，P=0.723），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.7 兩組復(fù)發(fā)率比較

研究組復(fù)發(fā)率（12.00%）顯著低于對照組（30.00%）（χ2=5.000，P=0.025）。

3 討論

精神分裂癥是青壯年群體多發(fā)且常見的精神疾病，大部分患者起病隱匿，并且病程具有緩慢進(jìn)展的特點(diǎn)，患者在早期以入睡困難與人格異常為主要表現(xiàn)，待病情持續(xù)發(fā)展后，將出現(xiàn)情感、認(rèn)知與行為方面上的異常，嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生攻擊他人的行為[8]。目前，精神分裂癥患者的治療難度仍相對較高，加之該病可反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，導(dǎo)致大部分患者精神病性癥狀呈進(jìn)行性加重趨勢，最終造成機(jī)體功能衰退[9]。關(guān)于精神分裂癥的具體發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，但有研究認(rèn)為與神經(jīng)發(fā)育存在一定聯(lián)系，尤其表現(xiàn)為大腦進(jìn)行性發(fā)育障礙[10]。郭軍等[11]研究指出，精神分裂癥患者BDNF、NGF 等神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)低于正常人群，存在信息傳遞功能缺損表現(xiàn)。神經(jīng)營養(yǎng)因子具有維持正常生理功能及神經(jīng)元生長、分化等作用，其表達(dá)水平下降可能造成神經(jīng)元修復(fù)及重塑的損害，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，增加精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或加重病情[12]。可見提升神經(jīng)營養(yǎng)因子對于延緩精神分裂癥病情進(jìn)展有著重要意義。

在中醫(yī)理論中，精神分裂癥歸屬于“癲狂”范疇，《難經(jīng)·十二難》提出“重陰者癲，重陽者狂”，而《素問·玄機(jī)原病式·火類》也有相關(guān)記載，即“多喜為癲，多怒為狂”，表明七情內(nèi)傷、陰陽失衡為本病病因。同時(shí)，精神分裂癥也可劃分為中醫(yī)神志病范疇，而《內(nèi)經(jīng)》根據(jù)：“五神”“五志”對神志病進(jìn)行表述，再加上中醫(yī)精神病學(xué)理論體系將“五志”作為核心概念，說明五神、五志與人體臟腑具有密切關(guān)系，情志失和、陰陽失調(diào)將影響與損害腦神經(jīng)功能，導(dǎo)致精神活動(dòng)異?；蛘系K，最終引發(fā)神志病[13]。柴胡加龍骨牡蠣湯源于《傷寒論》，方中包含柴胡、茯苓、生姜等多味中藥，不僅適用于治療上傷寒引起的煩驚譫語，而且在癲狂癥治療上也能發(fā)揮理想成效。曹宇等[14]研究表明，老年女性精神分裂癥患者經(jīng)柴胡龍骨牡蠣湯治療后精神癥狀已顯著減輕。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率達(dá)到92.50%，遠(yuǎn)高于對照組的70.00%（P＜0.05）。說明，柴胡龍骨牡蠣湯加減與利培酮聯(lián)合治療效果較為理想。原因在于，利培酮是改善精神分裂癥患者陽性癥狀效果較為理想的第二代抗精神病藥物，對多巴胺、5-羥色胺（5-HT）A2受體的親和力較強(qiáng)，但部分患者長期單一用藥的遠(yuǎn)期療效欠佳[15]。而柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡具有疏肝解郁、疏散退熱等功效，功能主治情志抑郁易怒、脅肋疼痛等癥；茯苓養(yǎng)心安神、健脾益胃，生姜散寒發(fā)汗、溫中止痛，紅棗養(yǎng)陰安神、健脾益氣，姜半夏寬胸散結(jié)，黨參益氣健脾，黃芩與大黃瀉火解毒，桂枝溫經(jīng)通脈與發(fā)汗解肌，龍骨平肝潛陽、鎮(zhèn)心安神，牡蠣潛陽補(bǔ)陰與重鎮(zhèn)安神，二者常配伍應(yīng)用治療心悸怔忡與煩躁不安等癥[16-17]。諸藥合用使柴胡加龍骨牡蠣湯共奏重鎮(zhèn)安神、和解少陽的功效，改善單一應(yīng)用利培酮治療造成的神經(jīng)系統(tǒng)耐藥現(xiàn)象，顯著提高臨床治療效果。

相關(guān)研究表明，精神分裂癥的發(fā)生、病情進(jìn)展與神經(jīng)營養(yǎng)因子存在密切關(guān)系[18]。BDNF、NGF、NT-3 作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，可調(diào)節(jié)突觸可塑性，維持5-HT、多巴胺能神經(jīng)元的存活與生長，在精神分裂癥病理過程中有著重要作用。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后BPRS 評分均低于對照組，WHOQOL-BREF 各維度評分、BDNF、NGF、NT-3 水平均高于對照組（P＜0.05），這與曾奕彬等[19]研究結(jié)果相符合，提示精神分裂癥患者應(yīng)用柴胡龍骨牡蠣湯加減與利培酮聯(lián)合治療有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，改善臨床癥狀，提升生活質(zhì)量。分析原因?yàn)?，利培酮具有抗精神病的作用，服用后主要可以拮抗單胺能相關(guān)受體，同時(shí)抑制多種受體，如去甲腎上腺素、多巴胺等，通過降低神經(jīng)遞質(zhì)水平控制患者的亢奮性精神癥狀[20]。在此基礎(chǔ)上，柴胡加龍骨牡蠣湯通過加減療法，如桃仁、赤芍、牡丹皮活血化瘀，適用于治療舌紫與面暗紅患者，促進(jìn)其血液循環(huán)；厚樸燥濕消痰，梔子瀉火除煩，枳殼行氣寬中，三者配伍應(yīng)用共奏瀉下行氣之功，可寬胸膈、除腹脹，改善患者氣機(jī)；炙甘草益氣復(fù)脈、補(bǔ)脾和胃，且補(bǔ)中和虛之力強(qiáng)，適用于治療脾胃氣虛所致的食欲不振[21-22]。此外，柴胡加龍骨牡蠣湯可雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是龍骨、牡蠣二者相互促進(jìn)，可使陰液得補(bǔ)、陽氣得潛，心神安定，故有助于減輕患者的精神病性癥狀嚴(yán)重程度，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，柴胡加龍骨牡蠣湯中，柴胡含有的柴胡皂苷、黃酮類成分，桃仁含有的苦杏仁甙，可使大腦皮質(zhì)二羥苯乙胺、尿高香草酸、紋狀體5-羥基吲哚乙酸、多巴胺等增加，丘腦下部去甲腎上腺素減少，改善5-HT 代謝，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，改善腦功能損傷程度[24-25]。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異較?。≒＞0.05），但研究組治療后復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.05）。這說明柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療安全性較高，并且可減少患者復(fù)發(fā)。這主要是通過利培酮緩解患者的陽性癥狀，再利用柴胡加龍骨牡蠣湯協(xié)調(diào)陰陽、定志攝神，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性進(jìn)行抑制，多重控制患者病情，避免復(fù)發(fā)。

綜上所述，應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥患者效果良好，可有效促進(jìn)精神病性癥狀嚴(yán)重程度減輕、生活質(zhì)量提升及神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)，減少病情復(fù)發(fā)。