何苗 曹佐鋒 徐雪明 曾小莉 涂福平 黃莉 王祥財

肝臟是具有雙重供血特征和解剖結(jié)構(gòu)較為特殊的組織器官，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生與門靜脈血流轉(zhuǎn)移至肝臟存在直接關(guān)聯(lián)性，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，20%左右的結(jié)腸癌患者，在疾病確診時已經(jīng)出現(xiàn)了不同程度的肝轉(zhuǎn)移情況，而肝轉(zhuǎn)移也是誘發(fā)結(jié)腸癌患者死亡的一個主要風(fēng)險因素[1]。結(jié)腸癌患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，平均生存時間會明顯縮短，最高值在21個月左右[2]。FOLFIRI 化療是一種鞏固手術(shù)治療效果的有效措施，可實現(xiàn)腫瘤細胞的有效殺滅，有利于患者生存時間的延長。但是，臨床上對于全身靜脈與肝動脈灌注方式在FOLFIRI 化療中的作用仍然存在一定的爭議，故本研究分析了以上兩種方法施行化療的不同效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年7 月—2019 年8 月贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的70 例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)直腸癌根治術(shù)后新發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，符合FOLFIRI 方案化療指征；②肝轉(zhuǎn)移瘤單個最大直徑≤6.0 cm，數(shù)目＜5 個；③無其他遠處轉(zhuǎn)移；④血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白（Hb）＞90 g/L，血小板計數(shù)＞100×109/L。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)期生存期＜12 周；②肝腎功能異常。隨機將患者分為對照組（n=35）和觀察組（n=35）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對臨床研究內(nèi)容知情且同意，并簽署《知情同意書》。

1.2 方法

兩組患者均采用FOLFIRI 方案化療，治療前后均對患者進行CT、血常規(guī)、肝腎功能檢查。（1）對照組：全身靜脈方式化療。第1 天靜脈滴注伊立替康（CPT-11）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040711，規(guī)格：100 mg）180 mg/m22 h、亞葉酸鈣（CF）（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）400 mg/m22 h，結(jié)束后靜推5-氟尿嘧啶（5-FU）（生產(chǎn)廠家：天津金耀氨基酸有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2，之后的46 h 靜脈滴注5-FU 2 400 mg/m2。（2）觀察組：肝動脈灌注方式化療?；颊弑３制脚P位，常規(guī)消毒、鋪巾，2%利多卡因（生產(chǎn)廠家：華北制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20044620，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）2 mL 逐層浸潤局麻，用Seldinger 穿刺法行右側(cè)股動脈穿刺（于右側(cè)腹股溝動脈搏動明顯的位置進針），置好動脈鞘；用肝動脈導(dǎo)管分別插到腹腔干動脈、腸系膜上動脈內(nèi)，利用數(shù)字減影血管造影（DSA）對肝腫瘤血管影、動脈供血情況進行觀察；然后使用RH 導(dǎo)管置入右肝動脈內(nèi)，通過造影證實后，右肝動脈留置導(dǎo)管，包扎，患者安返病房后行FOLFOX 方案肝動脈持續(xù)化療。術(shù)后返回病房，囑患者臥床休息及右側(cè)下肢制動，注意穿刺部位出血情況，若有出血、血腫及時處理。泵藥結(jié)束后拔除導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘，包扎止血。每2 周為1 個療程，治療6 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組近期療效、不良反應(yīng)、生存率。（1）近期療效?；颊咄瓿芍委熀?，隨訪1 個月，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，且持續(xù)時間超過4 周；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大直徑縮小50%及以上，未出現(xiàn)任何新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大直徑縮小不足50%，或增大≤25%，未出現(xiàn)任何新病灶；疾病進展（PD）：腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶。客觀緩解率=CR 率+PR 率，疾病控制率=CR 率+PR 率+SD 率。（2）不良反應(yīng)。包括惡心嘔吐、白細胞下降、血小板下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。（3）生存率。治療后1、2、3 年，對患者生存情況進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。計量資料用（±s）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組男20 例，女15 例；年齡33～77 歲，平均（53.32±3.21）歲，病理類型：中高分化型20 例，低分化型15 例；腫瘤直徑：5 cm 以下15 例，5 cm及以上20 例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)10 例，多發(fā)25 例。觀察組男20 例，女15 例；年齡35～78 歲，平均（53.45±3.18）歲；病理類型：中高分化型19 例，低分化型16 例；腫瘤直徑：5 cm 以下16 例，5 cm以上19 例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)11 例，多發(fā)24 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期治療效果比較

觀察組客觀緩解率為40.00%，疾病控制率為71.43%，對照組客觀緩解率為20.00%，疾病控制率為60.00%，兩組客觀緩解率與疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組近期治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%，低于對照組的100%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=30.000，P=0.000），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4 兩組生存率比較

兩組1 年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組2 年生存率和3 年生存率均比對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生存情況比較[例（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)同時性肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險在25%左右，而全病程中患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為40%～50%[1]。臨床醫(yī)學(xué)研究證實，結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)完整切除肝轉(zhuǎn)移灶是一種基本可以根治疾病的方法，因而轉(zhuǎn)化治療理念在臨床上得到了推廣應(yīng)用[3-4]。轉(zhuǎn)化治療指的是針對該疾病患者實施術(shù)前系統(tǒng)或局部治療，縮小腫瘤體積，把最終無法完全切除的病灶組織縮小為可以手術(shù)切除病灶體積，從而達到治療目標(biāo)的一種方式[5-6]。FOLFIRI 化療的毒性反應(yīng)相對較輕，且患者的整體耐受性良好[7-9]。但不同化療方式所產(chǎn)生的治療效果也存在一定的差異性，常規(guī)的全身靜脈化療方法，盡管能夠在一定程度上延長患者的生存時間，但是整體治療效果并不理想。肝動脈灌注是一種新興的化療模式，能夠保證較高的腫瘤病灶局部藥物濃度，從而有效殺滅腫瘤細胞，最大限度減少人體內(nèi)循環(huán)的化療藥物劑量，實現(xiàn)毒副反應(yīng)的有效控制，這也是保證患者治療安全性的關(guān)鍵[10-12]。

近年來有多個研究嘗試用不同的方法以期達到更低的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率和更好的長期生存。結(jié)直腸癌侵入血管后通過門靜脈最早便能到達肝臟，形成微小轉(zhuǎn)移灶，如能在這些微小轉(zhuǎn)移灶進展成顯性轉(zhuǎn)移性腫瘤之前盡早清除這類微轉(zhuǎn)移灶，則能顯著增加患者的長期生存[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后給予門靜脈灌注化療可以顯著減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并能顯著改善長期生存率，然而在隨后的大樣本隨機試驗中發(fā)現(xiàn)門靜脈灌注化療對肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用并不顯著[15-17]。

從現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)水平來看，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者是否能夠徹底清除轉(zhuǎn)移灶，是提高其生存率和延長生存期的有效措施，但是，結(jié)直腸癌術(shù)后肝臟轉(zhuǎn)移患者中能夠直接通過手術(shù)方式進行切除治療的患者，僅占總數(shù)的20%左右[18-20]，所以，當(dāng)前臨床上研究的重點和焦點也就在于通過何種方式將原始無法直接切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)化為可切除病灶，這也是轉(zhuǎn)化治療理念的基礎(chǔ)。

從本研究結(jié)果來看，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移FOLFIRI 化療中，用肝動脈灌注方式治療后，患者的生存率較經(jīng)全身靜脈治療的對照組更高（P＜0.05），而其不良反應(yīng)發(fā)生率則相對更低（P＜0.05），由此可見，肝動脈灌注這一治療方式的應(yīng)用效果更好，能夠?qū)崿F(xiàn)病灶組織的縮小，進而為患者的手術(shù)治療奠定基礎(chǔ)，保證患者的安全性，這也是患者生存期延長的有效途徑。但是，肝動脈灌注治療方式的成本相對較高，對于技術(shù)的要求更高，這限制了該方式的推廣應(yīng)用。

綜上所述，結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移FOLFIRI 化療中用肝動脈灌注的方式進行，整體治療效果更好，可作為臨床首選的治療方案。