蘭英美，樊 萍，鄭明琳，郭 毅，何璐璐，黃 海，2，金朝輝△

（1.四川大學華西醫(yī)院，四川 成都 610041； 2.四川大學生物治療國家重點實驗室，四川 成都 610041）

肺腺癌為臨床較常見的肺癌亞型，發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1-2］，在惡性腫瘤中發(fā)病率、死亡率均居首位。吉西他濱為胞嘧啶核苷類化學治療（簡稱化療）藥物，可有效改善多種實體腫瘤患者的病情及生存期［3-4］。由于化療藥物的毒副作用，患者治療期間常出現(xiàn)系列不良反應，影響治療依從性及預后［5-6］。因此，尋找一種安全、有效的治療方案成為肺腺癌臨床研究的重點方向。有研究表明，非小細胞肺癌患者中間變性淋巴瘤激酶（ALK）的突變率為3%～7%［7］，分子靶向治療方案已逐漸應用于ALK 突變患者的臨床治療。阿來替尼作為第2代ALK 抑制劑，用于晚期ALK 陽性非小細胞肺癌患者的效果較好［8］。但關(guān)于阿來替尼靶向治療在肺腺癌患者中的應用報道較少。故本研究中探討了阿來替尼靶向治療聯(lián)合吉西他濱化療對肺腺癌患者近期療效及不良反應的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會國際多學科肺腺癌分類（2011年版）》中肺腺癌的診斷標準［9］；年齡18～75 歲；TNM 分期為Ⅲb-Ⅳ期；卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）大于60分；免疫組織化學染色（IHC）或熒光原位雜交（FISH）證實肺腺癌組織中存在ALK 基因的異常活化。本研究方案已獲醫(yī)院生物醫(yī)學倫理審查委員會批準［批件號為2019 年審（456）號］，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：妊娠期或哺乳期；對本研究中所用藥物過敏；伴肺結(jié)核、肺炎等其他肺部疾??；精神疾病，無法正常交流；合并嚴重肝、腎功能不全；依從性較差，無法完成治療。

病例選擇與分組：選取四川大學華西醫(yī)院2020 年1 月至2021 年2 月收治的肺腺癌患者110 例，按隨機信封法分為研究組和對照組，各55例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=55）

1.2 方法

對照組患者予注射用吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20030104，規(guī)格為每支0.2 g＜以C9H11F2N3O4計＞），化療劑量為1 000 mg/ m2，加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注30 min，每周1 次，3 次后休息1 周，每個療程為4 周。研究組患者在對照組基礎上加用鹽酸阿來替尼膠囊（Excella GmbH & Co.KG，Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，國 藥 準 字HJ20180047，規(guī)格為每粒150 mg ＜按C30H34N4O2計＞），靶向治療劑量為每次600 mg，每日2 次。兩組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）血清生化指標。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，檢測儀器為Multiskan FC 型酶標儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司），試劑盒購自上海齊源生物科技有限公司，所有操作均按說明書進行。2）腫瘤標志物。采用電化學發(fā)光法檢測患者血清中癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原21 - 1（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）水平，檢查儀器為Fluoroskan Ascent FL 型電化學發(fā)光儀（美國Thermo Fisher Scientific 公司），試劑盒購自博奧塞斯（天津）生物科技有限公司，按說明書進行操作。3）免疫功能。采用ELISA 檢測患者血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白E（IgE）水平；使用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群CD4+和CD8+水平，計算CD4+/ CD8+。檢測儀器為Multiskan FC 型酶標儀，試劑盒購自上海齊源生物科技有限公司，按說明書進行操作。4）生存質(zhì)量。采用肺癌治療功能評定量表（FACT - L）［10］評估患者的生活質(zhì)量，包括生理狀況、情感狀況、社會狀況、功能狀況及肺癌特異性癥狀5個維度共36條目，各條目評分分別為28，24，28，28，36 分。得分越高，患者生活質(zhì)量越好。5）不良反應。記錄兩組患者治療期間骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常等不良反應發(fā)生情況。

近期療效判定［11］：評估患者治療6 個月后的臨床療效，可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=CR+PR。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗或Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者近期療效比較［例（%），n=55］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups［case（%），n=55］

表3 兩組患者血清生化指標比較（±s，ng/L，n=55）Tab.3 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups（±s，ng/L，n=55）

表3 兩組患者血清生化指標比較（±s，ng/L，n=55）Tab.3 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups（±s，ng/L，n=55）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

組別VEGF治療前0.85±0.18 0.81±0.16 1.232 0.221治療后0.36±0.09*0.43±0.12*3.461 0.001研究組對照組t值P值NSE治療前19.18±3.36 19.65±3.45 0.724 0.471治療后14.18±2.75*15.82±2.93*3.027 0.003 MMP-9治療前1.76±0.34 1.84±0.39 1.147 0.254治療后1.18±0.14*1.26±0.20*2.430 0.017

表4 兩組患者腫瘤標志物水平比較（X±s，n=55）Tab.4 Comparison of tumor markers levels between the two groups（±s，n=55）

表4 兩組患者腫瘤標志物水平比較（X±s，n=55）Tab.4 Comparison of tumor markers levels between the two groups（±s，n=55）

組別CEA（ng/mL）治療前25.38±3.54 25.74±3.66 0.524 0.601治療后12.51±2.77*14.28±2.95*3.244 0.002 CYFRA21-1（ng/L）治療前6.50±1.03 6.29±1.12 1.024 0.308治療后2.76±0.85*3.26±1.01*2.809 0.006 CA125（U/mL）治療前51.35±5.61 52.19±5.59 0.787 0.433研究組對照組t值P值治療后38.46±3.71*40.25±3.86*2.480 0.015

表5 兩組患者免疫功能指標比較（X±s，n=55）Tab.5 Comparison of immune function between the two groups（±s，n=55）

表5 兩組患者免疫功能指標比較（X±s，n=55）Tab.5 Comparison of immune function between the two groups（±s，n=55）

+組別+ /CD8 IgA（g/L）治療前0.61±0.08 0.59±0.06 1.483 0.141 IgE（mg/L）治療前3.52±0.41 3.46±0.35 0.825 0.411治療后1.75±0.24*1.64±0.21*2.558 0.012 CD4治療后1.83±0.21*2.07±0.28*5.085＜0.001治療后1.48±0.16*1.32±0.12*5.933＜0.001治療前0.87±0.08 0.85±0.06 1.483 0.141研究組對照組t值P值

表6 兩組患者生存質(zhì)量評分比較（X±s，分，n=55）Tab.6 Comparison of quality of life scores between the two groups（±s，point，n=55）

表6 兩組患者生存質(zhì)量評分比較（X±s，分，n=55）Tab.6 Comparison of quality of life scores between the two groups（±s，point，n=55）

項目生理狀況情感狀況社會狀況功能狀況肺癌特異性癥狀治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組17.64±2.89 21.14±2.36*15.61±3.81 18.33±2.41*14.15±2.64 19.47±2.81*12.68±3.97 16.43±2.83*15.64±3.15 23.78±4.68*對照組17.28±2.71 19.62±2.17*15.29±3.47 17.19±2.67*14.39±2.57 18.04±2.48*12.92±3.85 15.14±2.54*15.27±3.23 21.46±4.27*t值0.674 3.516 0.461 2.351 0.483 2.830 0.322 2.516 0.608 2.716 P值0.502 0.001 0.646 0.021 0.630 0.006 0.748 0.013 0.544 0.008

表7 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=55］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=55］

3 討論

肺癌常見致病因素包括吸煙、職業(yè)暴露、空氣污染等［12-13］，臨床癥狀主要為胸痛、咳嗽、痰血、呼吸困難等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［14-15］。肺腺癌在肺癌中的發(fā)病率為40.9%，是肺癌主要病理亞型［16］。目前，化療是肺腺癌的常用治療手段，但患者常出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應，影響療效［17］。靶向治療是近年來新興腫瘤治療方案，臨床療效較好［18-19］。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者近期療效明顯高于對照組，表明阿來替尼聯(lián)合吉西他濱治療肺腺癌療效確切。可能是由于吉西他濱作為胞嘧啶核苷類抗腫瘤藥物，通過在腫瘤細胞內(nèi)代謝為吉西他濱二磷酸鹽與吉西他濱三磷酸鹽，參與腫瘤細胞DNA 轉(zhuǎn)錄過程，最終導致腫瘤細胞凋亡［20］；而阿來替尼作為靶向治療藥物，可有效阻斷ALK信號通路，進而抑制癌細胞增殖［21］。二者聯(lián)用可有效提高藥物對腫瘤細胞的殺傷力，與杜鳳華等［22］的研究結(jié)果一致。

相關(guān)研究表明，CEA 水平與腫瘤遠端轉(zhuǎn)移具有一定相關(guān)性，常被用于肺腺癌的臨床診斷；CA125 與腫瘤患者生存期密切相關(guān)，可用于評估臨床療效［23］；CYFRA21 - 1 與CEA 可用于監(jiān)測腫瘤患者病情進展［24］。VEGF，NSE，MMP - 9 水平受腫瘤細胞生理生化反應影響，其水平隨腫瘤細胞被抑制而降低［25-26］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案可有效降低患者的血清生化指標VEGF，NSE，MMP-9及腫瘤標志物指標CEA，CYFRA21-1，CA125的水平，推測阿來替尼靶向治療可有效阻斷ALK信號通路，對抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移具有積極影響。T淋巴細胞及其亞群可有效調(diào)節(jié)機體免疫應答，IgA，IgE，CD4+/CD8+水平可有效反映患者免疫反應水平［27］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案可有效提高免疫反應水平，可能是由于靶向治療聯(lián)合化療對腫瘤細胞增殖產(chǎn)生了抑制，患者的免疫功能得到了較快恢復。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，表明聯(lián)合治療方案可有效降低患者不良反應的發(fā)生風險，具有較好的安全性。分析原因，作為靶向抑制劑阿來替尼可精準作用于腫瘤位點，對其他器官損傷較低，且聯(lián)合治療可減少吉西他濱化療劑量，降低吉西他濱大量靜脈滴注造成的不良反應，與朱夢楚等［28］和王福立等［29］的研究結(jié)果一致。但由于本研究中存在隨訪時間較短、樣本量較小等局限，后續(xù)研究中將進一步延長隨訪時間、擴大樣本量進一步驗證本研究結(jié)論。

綜上所述，阿來替尼靶向治療聯(lián)合吉西他濱化療可有效提高肺腺癌患者的近期療效，降低腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移風險，促進免疫系統(tǒng)功能恢復，提高患者的生活質(zhì)量，且治療安全性較好。