張東梅，萬(wàn)麗麗，趙 赟，李星霞，盧 進(jìn)，張劍萍

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

近10 年來(lái)，隨著非維生素K 依賴的口服抗凝藥（NOACs）臨床應(yīng)用證據(jù)的增加，NOACs 在心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）治療指南中的地位不斷提升，房顫卒中抗凝預(yù)防已逐漸進(jìn)入NOACs 時(shí)代。利伐沙班是第1 個(gè)獲批房顫卒中預(yù)防適應(yīng)證的Ⅹa 抑制劑，已被臨床廣泛應(yīng)用［1-2］。雖然NOACs 無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物濃度，但根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、指南共識(shí)選擇合適的劑量對(duì)治療結(jié)果非常重要［3-4］。在缺少凝血監(jiān)測(cè)指導(dǎo)的情況下，醫(yī)師往往對(duì)NOACs 抗凝安全信心不足，高估其出血風(fēng)險(xiǎn)，從主觀上減少利伐沙班的使用劑量，可能存在多種藥物相關(guān)問(wèn)題（DRPs）［5-6］。西班牙藥物相關(guān)問(wèn)題Granada-Ⅱ分類法是目前國(guó)際公認(rèn)的研究DRPs 的合理、有效方法，該方法將藥物臨床應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)的DRPs 分為必要性、有效性、安全性三大類，可幫助藥師快速、準(zhǔn)確判斷臨床藥物治療時(shí)可能發(fā)生的問(wèn)題，促進(jìn)臨床合理用藥［7-8］。本研究中以利伐沙班藥品說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ)，參考相關(guān)指南、共識(shí)、文獻(xiàn)等，采用Granada - Ⅱ分類法對(duì)心內(nèi)科房顫患者使用利伐沙班的必要性、有效性、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為合理用藥提供保障?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)，抽取我院心內(nèi)科2022 年1 月至10月使用利伐沙班的非瓣膜性房顫住院患者的病歷127 份，提取患者的性別、年齡、體質(zhì)量、出入院診斷、手術(shù)信息、檢查檢驗(yàn)信息、疾病史、用藥史、不良反應(yīng)史等相關(guān)信息，重點(diǎn)關(guān)注利伐沙班的用法用量、用藥時(shí)機(jī)、用藥療程、聯(lián)用藥物、醫(yī)技報(bào)告、不良反應(yīng)。根據(jù)CHA2DS2- VASc 評(píng)分、HAS - BLED 評(píng)分、利伐沙班藥品說(shuō)明書(shū)、房顫相關(guān)指南及共識(shí)、文獻(xiàn)［9-10］，將患者分為＜65歲組（25例）、65～74歲組（45例）、75～84歲組（47例）、≥85歲組（10例）。

1.2 評(píng)價(jià)方法

參照藥品說(shuō)明書(shū)、《2021 EHRA 實(shí)踐指南：非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應(yīng)用》［1］、《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》［2］、《冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗栓管理中國(guó)專家共識(shí)》［11］、《非瓣膜病心房顫動(dòng)患者新型口服抗凝藥的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》［12］、《老年人非瓣膜性心房顫動(dòng)診治中國(guó)專家建議（2016）》［13］等，結(jié)合Granada-Ⅱ分類法從必要性、有效性、安全性方面建立利伐沙班的臨床應(yīng)用DRPs 分類評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。詳見(jiàn)表1。

表1 利伐沙班臨床應(yīng)用DRPs分類評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Granada-Ⅱ分類法）Tab.1 DRPs classification evaluation criterion for clinical use of rivaroxaban（Granada-Ⅱclassification）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。描述性和分類變量數(shù)據(jù)以頻率和百分比（%）表示；正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距［M（Q1，Q3）］表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共納入127例患者，其中男71例，女56例。詳見(jiàn)表2。

表2 患者基本資料Tab.2 Basic data of patients

2.2 DRPs 總體分布

納入127 例患者中，累計(jì)發(fā)生55 例（43.31%）DRPs，包括DRP4 46 例（36.22%），DRP5 7 例（5.51%），DRP6 2例（1.57%），均未發(fā)生DRP1和DRP2。詳見(jiàn)表3。

表3 利伐沙班DRPs分布［例（%）］Tab.3 Distribution of DRPs of rivaroxaban［case（%）］

2.3 必要性問(wèn)題

本研究中抽取樣本時(shí)限定條件為心內(nèi)科使用利伐沙班的非瓣膜性房顫患者，故未涉及DRP1 疾病未得到所需藥物治療。本研究中有5 例CHA2DS2- VASc 評(píng)分為0 分的男性患者及4 例CHA2DS2- VASc 評(píng)分為1 分的女性患者實(shí)施導(dǎo)管消融，均使用抗凝藥物，根據(jù)《2020 ESC/ EACTS 指南：心房顫動(dòng)的診斷和管理》［14］判定為合理，其他無(wú)特殊，故本研究中未涉及DRP2 使用不必要的藥物。

2.4 有效性問(wèn)題

利伐沙班為口服藥物，使用簡(jiǎn)單，本研究中未涉及DRP3藥物非定量的無(wú)效。臨床應(yīng)用利伐沙班藥物DRPs發(fā)生最多有效性問(wèn)題為DRP4，均表現(xiàn)為單次劑量偏低。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、指南及專家共識(shí)制訂的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1-2，11-13］，認(rèn)為利伐沙班減量使用的條件為年齡大于75 歲，體質(zhì)量小于50 kg，腎功能不全［肌酐清除率（CrCl）15～49 mL/ min，出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估HAS - BLED 評(píng)分不低于3 分，聯(lián)用抗血小板藥物或曾發(fā)生胃腸道出血］。涉及DRP4的不合理處方分布見(jiàn)表4。

表4 涉及DRP4的不合理處方分布Tab.4 Distribution of unreasonable prescriptions involving DRP4

2.5 安全性問(wèn)題

共9 例患者存在安全性問(wèn)題，其中1 例為患者因持續(xù)性房顫，在實(shí)施經(jīng)導(dǎo)管心臟冷凍消融術(shù)后使用決奈達(dá)隆，決奈達(dá)隆可通過(guò)抑制P-糖蛋白（P-gp）而升高利伐沙班的血漿暴露水平，二者存在相互作用，故判定為DRP5 藥物非定量的安全問(wèn)題；2 例患者住院期間心臟超聲檢查示“左心耳血栓”，1 例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈栓塞，1例血小板減少，1例右眼結(jié)膜出血，1例消化道出血，共6 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，故判定為DRP5 藥物非定量的安全問(wèn)題；1例78歲老年女性房顫合并慢性萎縮性胃炎患者利伐沙班使用劑量為每天1次、每次20 mg，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)及指南、共識(shí)［1-2，11-13］，該患者使用劑量應(yīng)為每天1次、每次15 mg，劑量偏大，故判定為DRP6藥物定量的安全問(wèn)題；1 例79 歲陣發(fā)性房顫患者因“反復(fù)胸悶6 月加重1 d”入院，入院后予藥物洗脫冠狀動(dòng)脈支架植入，在聯(lián)用雙聯(lián)抗血小板藥物的情況下，予以利伐沙班每天2 次、每次5 mg，藥品說(shuō)明書(shū)及指南推薦房顫患者給藥頻次為每天1次，給藥頻次偏大，故判定為DRP6藥物定量的安全問(wèn)題。

3 討論

3.1 必要性問(wèn)題

利伐沙班用于有1種或多種危險(xiǎn)因素（如充血性心力衰竭、高血壓、年齡不低于75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的CHA2DS2-VASc 評(píng)分男性不低于1 分、女性不低于2 分的非瓣膜性房顫成年患者。本研究中未涉及DRP1。對(duì)于實(shí)施導(dǎo)管消融CHA2DS2-VASc 評(píng)分為0 分的男性患者及CHA2DS2- VASc 評(píng)分為1 分的女性患者，因房顫行消融術(shù)后，抗凝藥物可預(yù)防心臟內(nèi)形成小血栓或微血栓，故應(yīng)使用抗凝藥物?！?020 ESC/ EACTS 指南：心房顫動(dòng)的診斷和管理》［14］認(rèn)為，導(dǎo)管消融雖可顯著改善心律失常相關(guān)癥狀，但由于其可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，所有房顫患者在導(dǎo)管消融術(shù)后2 個(gè)月內(nèi)均應(yīng)服用抗凝藥物。故此種情況亦判定為合理，本研究中也未涉及DRP2。

3.2 有效性問(wèn)題

利伐沙班用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量為每天1次、每次20 mg，特殊情況下每天1次、每次15 mg。參考藥品說(shuō)明書(shū)、指南、共識(shí)［1-2，11-13］等推薦，利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者的劑量如下。1）常規(guī)劑量。非瓣膜性房顫患者每天1次、每次20 mg（CrCl為15～50 mL/min時(shí)調(diào)整為每天1次、每次15 mg）。2）低劑量人群。年齡大于75 歲和體質(zhì)量小于50 kg 的患者，建議每天1 次、每次15 mg；出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估HAS-BLED 評(píng)分不低于3分的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)高危，建議每天1次、每次15 mg；抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血的患者，建議每天1 次、每次15 mg。3）針對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）和/ 或經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）治療后的房顫患者，推薦每天1次、每次15 mg聯(lián)合抗血小板藥物的雙聯(lián)抗栓方案預(yù)防卒中；若患者CrCl 為30～50 mL/min，則利伐沙班減量為每天1 次、每次10 mg。本研究結(jié)果顯示，臨床應(yīng)用利伐沙班時(shí)常出現(xiàn)實(shí)際用量較藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量低的情況，尤其是在年齡＜75 歲的患者中發(fā)生率較高，年齡＜65歲、65～74歲、75～84歲、≥85歲患者中給藥劑量不足的問(wèn)題分別占72.00%，51.11%，8.51%，10.00%。這是因?yàn)槔夏耆撕喜⒛I功能不全患者相對(duì)較多，減量給藥符合指南推薦，患者年齡越大反而相關(guān)DRP4的發(fā)生率降低。

利伐沙班的標(biāo)準(zhǔn)劑量已在與華法林對(duì)比的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)ROCKET - AF 研究中被驗(yàn)證。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的研究表明，不按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)減少利伐沙班的劑量，會(huì)明顯增加房顫患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)顱內(nèi)出血發(fā)生率的降低作用不明顯［3］。故建議醫(yī)師嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書(shū)和指南的推薦劑量給藥，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。盲目減少利伐沙班給藥劑量，可能無(wú)法達(dá)到相應(yīng)的血藥濃度，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)防卒中的有效性降低且無(wú)安全性獲益。

3.3 安全性問(wèn)題

胺碘酮為細(xì)胞色素P450酶3A4（CYP3A4）和P-gp的抑制劑，是臨床應(yīng)用較普遍的廣譜抗心律失常藥物，也是使用利伐沙班抗凝治療的房顫患者最常見(jiàn)的合并用藥。本研究中除患者住院期間短期使用外，仍有37例患者出院后聯(lián)用胺碘酮。有限的臨床研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮能增加患者尤其是腎功能不全患者利伐沙班的血藥濃度［15］。參照UpToDate，二者相互作用等級(jí)為B 級(jí)，無(wú)須干預(yù)，故認(rèn)為利伐沙班與胺碘酮合用不存在安全性問(wèn)題。決奈達(dá)隆為CYP3A4 和P-gp 的抑制劑，能升高Ⅹa抑制劑的血漿暴露水平。《決奈達(dá)隆臨床應(yīng)用的中國(guó)專家建議》［16］指出，與決奈達(dá)隆聯(lián)用時(shí)利伐沙班宜采用較低劑量。一項(xiàng)回顧性研究表明，醫(yī)師在給予決奈達(dá)隆治療時(shí)常傾向于忽視口服抗凝藥的使用，接受決奈達(dá)隆治療高風(fēng)險(xiǎn)非永久性房顫患者中新發(fā)卒中的發(fā)生率很低，利伐沙班劑量調(diào)整為10 mg 后與決奈達(dá)隆聯(lián)用未增加主要的安全性終點(diǎn)［17］。參照UpToDate，利伐沙班與決奈達(dá)隆相互作用等級(jí)為D級(jí)，聯(lián)用導(dǎo)致利伐沙班的血漿暴露水平升高，建議調(diào)整治療方案。故認(rèn)為利伐沙班聯(lián)用決奈達(dá)隆存在安全性問(wèn)題。

在抽取的127例樣本中，3例患者出現(xiàn)血栓不良反應(yīng)，其中2 例心臟超聲示“左心耳血栓”的房顫患者，年齡低于65歲，未見(jiàn)其他特殊，使用利伐沙班的劑量為每天1 次、每次15 mg；1 例67 歲患者，考慮冠狀動(dòng)脈栓塞可能，入院期間利伐沙班使用劑量由每天1次、每次15 mg調(diào)整為每天1 次、每次20 mg。以上3 例出現(xiàn)栓塞患者的年齡均低于75 歲，利伐沙班的使用均存在劑量低于藥品說(shuō)明書(shū)及指南推薦的情況。

3.4 局限性與展望

本研究中回顧性分析了非瓣膜性房顫住院患者使用利伐沙班的情況，評(píng)價(jià)結(jié)果基于患者在院期間病歷系統(tǒng)中的記錄數(shù)據(jù)，若患者相關(guān)特殊情況在病歷系統(tǒng)中未有體現(xiàn)，可能會(huì)對(duì)判定結(jié)果造成偏差。對(duì)于某些特殊情況，如年齡大于75歲和體質(zhì)量小于50 kg的患者，指南中利伐沙班的劑量建議減量為每天1次、每次15 mg；對(duì)于患者CrCl 在15～50 mL/ min 時(shí)，指南推薦利伐沙班劑量調(diào)整為每天1次、每次15 mg；當(dāng)非瓣膜性房顫患者高齡且合并腎功能不全時(shí)，是否需進(jìn)一步減量，指南中未明確說(shuō)明。故本研究在循證學(xué)證據(jù)未明確指出推薦劑量時(shí)，患者應(yīng)用利伐沙班無(wú)論是否減量均判定為劑量合理。

本研究中采用Granada - Ⅱ分類法對(duì)利伐沙班用藥的必要性、有效性、安全性問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，我院心內(nèi)科房顫患者使用利伐沙班的DRPs 主要為有效性問(wèn)題，尤其是年齡低于75 歲的患者不按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量服用的情況較多。故需對(duì)臨床科室及重點(diǎn)醫(yī)師加強(qiáng)利伐沙班合理用藥培訓(xùn)及專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，利用醫(yī)囑前置審方軟件加強(qiáng)攔截和溝通，通過(guò)多部門協(xié)作的方式制訂利伐沙班在非瓣膜性房顫患者中的用藥路徑，并形成點(diǎn)評(píng)、反饋、持續(xù)改進(jìn)的工作模式，確保利伐沙班的合理使用。