凌劍梅，單委，王娟，馬勤宜

南通市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇南通 226001

妊娠期糖尿?。℅DM）是妊娠期常見并發(fā)癥，其持續(xù)高血糖狀態(tài)可對(duì)孕婦及胎兒生長發(fā)育造成諸多不良影響，增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)［1］。胎兒生長受限（FGR）是GDM 常見并發(fā)癥之一，不僅嚴(yán)重影響胎兒正常生長發(fā)育，還會(huì)增加胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。及時(shí)發(fā)現(xiàn)FGR 對(duì)促進(jìn)早期診治和適時(shí)終止妊娠至關(guān)重要。研究表明，F(xiàn)GR 病因涉及母體、胎盤和胎兒，其中胎盤功能障礙是FGR 發(fā)生最重要的病因［3］。C-X-C 基序趨化因子配體12（CXCL12）能結(jié)合C-X-C 基序趨化因子受體（CXCR）4/7，調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲和血管生成等行為，在維持胎盤功能中發(fā)揮重要作用［4］。生長停滯特異性蛋白6（GAS6）是一種可溶性糖蛋白，能夠通過調(diào)控下游信號(hào)通路影響胎盤炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等過程［5］。本研究擬探討GDM 患者孕晚期血清CXCL12、GAS6 水平與FGR 的關(guān)系，旨在為臨床診治提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年12月本院收治的孕晚期GDM 孕婦143 例為GDM 組，年齡21～35（29.62 ± 3.15）歲，體 質(zhì) 量 指 數(shù)23.59～36.06（28.91 ± 2.37）kg/m2，孕周28～40 周。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》［6］GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)；單胎妊娠；孕晚期（孕周28～40 周）；產(chǎn)檢資料完整，配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并陰道炎、盆腔炎等生殖系統(tǒng)感染；合并妊娠期高血壓等妊娠期其他合并癥；妊娠前糖尿病；合并造血、免疫系統(tǒng)損害，心肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能損害，惡性腫瘤；近3個(gè)月內(nèi)急慢性感染或使用免疫抑制劑。同期另選取46名健康孕晚期孕婦為對(duì)照組，年齡21～35（29.91 ± 3.33）歲，體質(zhì)量指數(shù)24.84～33.51（28.87 ± 1.97）kg/m2，孕周28～40 周。兩組以上臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究孕婦及家屬知情并簽署同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 血清CXCL12、GAS6檢測 采集研究對(duì)象入院次日晨或體檢當(dāng)日空腹外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心20 min（半徑10 cm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CXCL12、GAS6，檢測試劑盒分別購自上海烜雅生物科技有限公司、武漢華美生物工程有限公司。

1.3 資料收集 收集GDM孕婦病歷資料，內(nèi)容包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕周、孕次、產(chǎn)次、空腹血糖、餐后2 h 血糖、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）［6］、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等。

1.4 FGR 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《胎兒生長受限專家共識(shí)（2019 版）》［3］，超聲估測胎兒體質(zhì)量或腹圍＜相應(yīng)胎齡應(yīng)有體質(zhì)量或腹圍第10 百分位數(shù)診斷為FGR。根據(jù)是否發(fā)生FGR 將GDM 孕婦分為FGR 組42 例、非FGR組101例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用U檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的影響因素；用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CXCL12、GAS6 對(duì)孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積比較采用DeLong 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GDM 組與對(duì)照組血清CXCL12、GAS6 水平比較 GDM 組血清CXCL12水平低于對(duì)照組，GAS6水平高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清CXCL12、GAS6水平比較（pg/mL，± s）

表1 兩組血清CXCL12、GAS6水平比較（pg/mL，± s）

組別GDM組對(duì)照組P n 143 46 CXCL12 2 232.89 ± 191.80 2 571.34 ± 71.65＜0.05 GAS6 13.08 ± 2.18 8.09 ± 2.38＜0.05

2.2 孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的影響因素

2.2.1 單因素分析結(jié)果 FGR 組HOMA-IR、GAS6水平高于非FGR 組，CXCL12 水平低于非FGR 組（P均＜0.05），兩組其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的單因素分析

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 以HOMAIR、CXCL12、GAS6為自變量，F(xiàn)GR（是/否=1/0）為因變量。多因素Logistic 回歸分析顯示，HOMA-IR、GAS6升高為孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CXCL12 升高為獨(dú)立保護(hù)因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的多因素Logistic回歸分析

2.3 血清CXCL12、GAS6 水平對(duì)孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的預(yù)測價(jià)值 ROC 曲線分析顯示，血清CXCL12、GAS6、二者聯(lián)合預(yù)測孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR 的曲線下面積分別為0.783、0.784、0.869。二者聯(lián)合預(yù)測孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的曲線下面積與二者單獨(dú)預(yù)測的曲線下面積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表4。

表4 血清CXCL12、GAS6對(duì)孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR的預(yù)測價(jià)值

3 討論

CXCL12是C-X-C趨化因子家族一員，又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1、B 細(xì)胞刺激因子，在胎盤組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，能特異性結(jié)合CXCR4/7 的N 端啟動(dòng)下游信號(hào)通路形成CXCL12/CXCR4 和CXCL12/CXCR7 軸，在免疫炎癥、血管生成和細(xì)胞增殖、分化等過程中發(fā)揮重要作用［4］。使用CXCL12 處理滋養(yǎng)層細(xì)胞能激活CXCL12/CXCR4，增加血管內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子等血管生長因子分泌，促進(jìn)胎盤血管生成［8］。CXCL12/CXCR4和CXCL12/CXCR7能激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、Ras 同源基因-Rho 相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶信號(hào)通路，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲［9］。敲低CXCL12 可導(dǎo)致胎盤血管生成減少和滋養(yǎng)層細(xì)胞活力降低［10］。滋養(yǎng)層細(xì)胞是胎盤重要組織部分，也是母-胎之間物質(zhì)交換的主體［11］。上述研究表明，CXCL12 對(duì)維持胎盤功能至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，孕晚期GDM 孕婦血清CXCL12 水平降低，CXCL12 水平升高是FGR 的獨(dú)立保護(hù)因素，說明血清CXCL12 水平降低會(huì)增加孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 風(fēng)險(xiǎn)。分析原因可能是CXCL12 下調(diào)會(huì)抑制CXCL12/CXCR4 和CXCL12/CXCR7 軸形成，阻礙胎盤血管生成和降低滋養(yǎng)層細(xì)胞活力，導(dǎo)致胎盤功能障礙，損傷母體與胎兒物質(zhì)交換，增加FGR風(fēng)險(xiǎn)［12］。

GAS6是跨膜酪氨酸激酶受體家族的配體，能與Tyro3-AXL-MerTK（TAM）受體結(jié)合激活受體酪氨酸激酶，通過下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、纖維化、凝血等過程［13］。下調(diào)GAS6/TAM表達(dá)能抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞Toll樣受體4和NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 激活，抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞炎癥反應(yīng)［14］。上調(diào)GAS6/AXL表達(dá)能增強(qiáng)子癇前期大鼠胎盤氧化應(yīng)激，并抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲、促進(jìn)其凋亡［15］。包春燕等［16］臨床研究報(bào)道，子癇前期胎盤組織中GAS6 高表達(dá)與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)。上述研究表明，GAS6能通過炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激調(diào)控胎盤功能。本研究結(jié)果顯示，孕晚期GDM 孕婦血清GAS6 水平升高，是FGR 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明血清GAS6水平升高會(huì)增加孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR 風(fēng)險(xiǎn)。分析原因可能是GAS6 升高能結(jié)合TAM增強(qiáng)胎盤炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，損傷胎盤功能，從而增加FGR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)GAS6 還能增強(qiáng)血小板聚集而促進(jìn)血液高凝［17］。血液高凝能降低胎盤血流量，阻礙母體與胎兒間物質(zhì)交換，引起FGR［18］。因此推測GAS6 升高還可能通過促進(jìn)血液高凝，增加孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 風(fēng)險(xiǎn)。最近張奕梅等［19］研究也顯示，血清和胎盤組織中GAS6 水平升高與FGR孕婦胎盤血流量降低有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，HOMA-IR 升高也會(huì)增加孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的風(fēng)險(xiǎn)，分析原因可能是HOMA-IR 升高直接反映GDM 孕婦病情加重，加劇高血糖對(duì)胎盤功能的損害，增加FGR 風(fēng)險(xiǎn)。本研究ROC 曲線分析顯示，血清CXCL12、GAS6 及二者聯(lián)合預(yù)測孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的曲線下面積分別為0.783、0.784、0.869，且二者聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積高于單獨(dú)預(yù)測。說明血清CXCL12、GAS6 可能成為孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的輔助預(yù)測指標(biāo)，且聯(lián)合檢測能提升預(yù)測效能。

綜上所述，血清CXCL12水平降低和GAS6水平升高與孕晚期GDM孕婦發(fā)生FGR相關(guān)，血清CXCL12、GAS6 預(yù)測孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的價(jià)值較高，可能成為孕晚期GDM 孕婦發(fā)生FGR 的輔助預(yù)測指標(biāo)。但本研究結(jié)果還有待多中心研究驗(yàn)證。