◎ 車 翀

專家簡介

羅湘杭 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、內(nèi)分泌研究中心主任。主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，入選國家萬人計劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國家百千萬人才工程。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會委員，湖南省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，湖南省健康管理學(xué)會老年代謝病專業(yè)委員會主任委員。擅長骨質(zhì)疏松癥、肥胖、糖尿病等內(nèi)分泌代謝性疾病的治療。

大家可以想象一個有趣的場景：泰晤士河的上游河邊有一家公司，而他們的廠房卻在下游河邊，有一天公司接到了一個大訂單，全公司員工開心慶祝的同時，困擾起了同一個問題——該如何通知工廠開始加班加點(diǎn)趕工呢？

這個問題在1837 年以后變得非常簡單——摩爾斯先生發(fā)明了有線電報，公司只要花點(diǎn)錢，拉根電線去工廠，就可以傳遞信息了。但在1837 年以前，也有辦法不用派人就能通知廠方——扔漂流瓶。當(dāng)工廠的負(fù)責(zé)人看到順流而下漂流瓶里的信息，自然就會拉響汽笛，招呼工人們準(zhǔn)備干活了。

如果我們能理解以上的過程，那看似復(fù)雜的醫(yī)學(xué)過程——內(nèi)分泌，它的本質(zhì)已經(jīng)躍然紙上了。內(nèi)分泌完成的就是這樣一個傳遞信息的過程，公司是內(nèi)分泌器官，下游工廠是靶器官，河流是我們的血管、淋巴管，而被扔出漂亮拋物線、順流而下進(jìn)河里的漂流瓶就是很多人談之色變的“激素”。至于后來公司拉了一根電報線發(fā)上了電報，這就是另一個關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)的故事了。

〇 神奇的內(nèi)分泌

之所以用泰晤士河作為比喻的范本，其實(shí)是為了致敬一下發(fā)現(xiàn)第一個動物激素的英國科學(xué)家——貝里斯（William Maddock Bayliss，1860—1924），以及他的學(xué)生、年輕的生理學(xué)家斯塔林（Ernest Henry Starling，1866—1927）。其實(shí)在他們之前，法國、俄國的科學(xué)家已經(jīng)解剖了很多小狗，確認(rèn)鹽酸（胃酸的主要成分）進(jìn)入腸道會引起胰腺分泌胰液，但他們都認(rèn)為是神經(jīng)反射在發(fā)揮作用。直到1902 年，貝里斯和斯塔林做了排除神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)仍然有胰液分泌的現(xiàn)象，他們才確信是某種化學(xué)物質(zhì)在起作用。后來他們提取組織液，注射到這只狗的靜脈里——結(jié)果毫不意外，胰液開始大量分泌。弄清了這個過程，人類也第一次揭開了內(nèi)分泌的面紗。

他們最終提純找到了這種物質(zhì)，并命名為促胰液素。當(dāng)然，我們現(xiàn)在對它的認(rèn)識深刻很多，知道它是一種堿性多肽，也知道它是來自十二指腸的S 型細(xì)胞并了解其重要作用。這便是人類認(rèn)識的第一種激素。

精簡來看，促胰液素分泌的過程中有3 個環(huán)節(jié)——十二指腸里檢測到釋放促胰液素的S細(xì)胞；遇到促胰液素，開始分泌胰液的胰腺；以及促胰腺素本身。正常情況下，S 細(xì)胞會考察周圍環(huán)境，來判斷需要不需要，需要釋放多少激素。然后，這個激素就被按需釋放進(jìn)入血液，當(dāng)胰腺上的受體感知到時就開始按需開工。當(dāng)然，在疾病狀態(tài)下，這里面的每個環(huán)節(jié)都可能出現(xiàn)問題。

如果S 細(xì)胞出現(xiàn)問題，假設(shè)它在沒有遇到食物時就開始大量分泌激素，那么過量的胰液必然會引起消化功能的紊亂；又或者開始消化食物、大量胃酸分泌后，這些S 細(xì)胞還沒有“想起”需要去上班，缺少堿性胰液分泌便會讓腸道受到過多的胃酸沖擊，引起一系列的問題。

〇 內(nèi)分泌疾病——罷工、過勞，及無效生產(chǎn)

內(nèi)分泌出現(xiàn)問題，通常分三種類型：罷工、過勞、無效生產(chǎn)。這并不是某種學(xué)術(shù)上的精準(zhǔn)分類，但可以基本涵蓋大部分的內(nèi)分泌疾病。

1.罷工型

內(nèi)分泌最理想的狀態(tài)是穩(wěn)定，按需分泌，維持平衡，但疾病狀態(tài)下可能走向2 個極端——出力太大，即為內(nèi)卷；出工太少，便是躺平。

內(nèi)分泌腺體一旦躺平，無法分泌足夠的激素，那么依賴激素調(diào)節(jié)的生理活動就會停止或者暫緩，人體就會進(jìn)入失衡狀態(tài)，醫(yī)學(xué)上多用功能減退來描述。胰島躺平、胰島素分泌減少，我們的血糖就容易“突破天際”；垂體如果躺平，生長激素分泌會減少，成長期的孩子便容易出現(xiàn)侏儒癥、發(fā)育遲緩；而甲狀腺功能如果減退，甲狀腺激素減少就會進(jìn)入甲狀腺功能減退（甲減）的狀態(tài)，我們的代謝水平便會下降，就會出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、畏寒怕冷、精神低落等癥狀。

2.過勞型

內(nèi)分泌腺體罷工自然不行，過勞內(nèi)卷也更為不可。如果內(nèi)分泌腺體過勞，那么分泌的大量激素會引起人體機(jī)能的失衡，這種情況醫(yī)學(xué)上多稱為“亢進(jìn)”。比如垂體功能亢進(jìn)，分泌過多的生長激素，會引起巨人癥以及成年人的肢端肥大癥；而如果胰島功能亢進(jìn)，分泌海量的胰島素，那么人體可能會遭遇惡性的低血糖，很容易出現(xiàn)生命危險。而甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）大家就更為熟悉了，高代謝狀態(tài)會導(dǎo)致消瘦、心慌、手抖、睡眠時間減少等問題。

3.無效生產(chǎn)型

當(dāng)內(nèi)分泌有問題，出現(xiàn)無效生產(chǎn)型的情況，目前已經(jīng)被證實(shí)出現(xiàn)在2 型糖尿病的發(fā)生過程中。胰島素也是一種激素，由胰島細(xì)胞分泌，從而調(diào)節(jié)人體的血糖。1 型糖尿病通俗地說，就是胰島細(xì)胞不分泌胰島素了，人體促胰島素絕對不足，導(dǎo)致血糖飆升。但2 型糖尿病不同，它的重要過程叫作“胰島素抵抗”。盡管血液中胰島素含量不少，但是沒辦法起到相應(yīng)的作用，血糖仍然很高。這種情況很多時候，也被叫作人體對胰島素的敏感性下降。

〇 最失控的情況——內(nèi)分泌腫瘤

曾經(jīng)有學(xué)者做過總結(jié)：“人體可以說只有指甲和頭發(fā)、牙齒不會患癌，其他組織都可能發(fā)生癌癥。”我們的內(nèi)分泌器官、組織，雖然不如其他臟器的患癌率高，但仍然有一定的患癌概率。

與之前提到的“亂發(fā)信號”的病變內(nèi)分泌組織不同，內(nèi)分泌腫瘤本身就是一個無序生長的組織，只要營養(yǎng)充足，就會不斷生長。而這樣的癌細(xì)胞同時具有了內(nèi)分泌的功能，可分泌出能被正常組織利用的激素，那么便會引起一系列的問題。但好在，并不是所有的內(nèi)分泌腫瘤都會無序地分泌激素，根據(jù)臨床統(tǒng)計，存在激素分泌、會引起相應(yīng)癥狀的內(nèi)分泌腫瘤約占20%，余下的八成內(nèi)分泌腫瘤并不會導(dǎo)致激素分泌與相應(yīng)癥狀。

目前內(nèi)分泌腫瘤多見的類型叫作“胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，主要病變發(fā)生在消化系統(tǒng)中。比如胰島素瘤會分泌大量的胰島素，導(dǎo)致血糖異常偏低，經(jīng)常出現(xiàn)“發(fā)作性低血糖”；胃泌素瘤則能生產(chǎn)大量、超過正常消化需要的促胃液素，這可能引起胃食管反流，以及難治的消化性潰瘍。相比大家熟知的胃癌、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的惡性程度相對低得多，預(yù)后、生存期也好得多，惡性程度高的類型發(fā)生率非常低。比如典型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，早期5 年生存率約83%，中期5 年生存率達(dá)67%。

奪走著名科技發(fā)明家、企業(yè)家、蘋果手機(jī)創(chuàng)始人喬布斯先生生命的疾病正是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，諷刺的是，喬布斯先生較為早期便發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，但盲目相信食療、自然療法等，使其錯過了最佳的治療時機(jī)。而他的醫(yī)生們則傾向于相信，以喬布斯先生的身體、經(jīng)濟(jì)條件，發(fā)現(xiàn)時即接受治療極有可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

目前，治療內(nèi)分泌腫瘤的方法相較于2011年喬布斯去世時有了不小的進(jìn)展，主要為多種靶向藥物、化療藥物的問世，提高了多種類型內(nèi)分泌腫瘤的治愈率。除了藥物治療，針對未轉(zhuǎn)移的內(nèi)分泌腫瘤手術(shù)切除的效果往往也很不錯。

〇 “搞定”內(nèi)分泌疾病——損有余而補(bǔ)不足

明白了內(nèi)分泌疾病的發(fā)病機(jī)制，不難發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的手段并不是那么有力，也很難做到“從根本上”解決，畢竟分泌過程涉及的基因、表型、靶點(diǎn)及生化過程極為復(fù)雜，所以目前治療的核心都在控制癥狀，即“對癥治療”上。

1.損有余

如果內(nèi)分泌腺體屬于“盲目”開工的狀態(tài)，那么只需要用某種手段讓它減少工作量，甚至停工即可。得益于生物學(xué)的高速發(fā)展，我們現(xiàn)在對主要激素的合成過程都有了比較清楚的了解，我們能找到很多化合物去阻斷激素的合成過程。

比如大家熟知的甲亢，甲亢患者的甲狀腺會分泌過量的激素，而我們找到了甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等數(shù)種化合物，可通過精準(zhǔn)地抑制一些酶的活性，讓甲狀腺合成激素的過程被打斷，相當(dāng)于生產(chǎn)線中的幾個環(huán)節(jié)“拉電閘”，于是一段時間治療后激素的生產(chǎn)線效率就會大幅度降低，甚至停工。但機(jī)體的適應(yīng)能力是非常強(qiáng)大的，這樣的治療可能在維持一段時間后面臨失效，所以甲亢患者藥物治療有效后，2 年的復(fù)發(fā)率高達(dá)近45%。

釜底抽薪之計也是存在的——直接拆掉激素工廠，也就是破壞內(nèi)分泌腺體的生產(chǎn)功能。還是以甲亢為例，現(xiàn)在較為推薦的方法是碘-131 的放射性治療。碘進(jìn)入人體后會迅速聚集到甲狀腺中，于是醫(yī)生們會使用一些有放射性的碘同位素（碘-131），當(dāng)這些放射性碘富集在甲狀腺中時，短射程的放射線就會直接破壞甲狀腺細(xì)胞，這就相當(dāng)于工廠里滲透進(jìn)了一些敵特分子，搗毀生產(chǎn)線。當(dāng)然，對于其他無法通過口服藥物破壞的亢奮內(nèi)分泌腺體，還可通過手術(shù)直接切除的方法解決。

釜底抽薪計劃雖然能夠相對徹底地解決問題，但是后續(xù)我們很可能要面對激素水平過低的問題，這時候就要采用補(bǔ)不足的方法了。

2.補(bǔ)不足

缺什么補(bǔ)什么，是醫(yī)學(xué)治療中的底層邏輯之一，在內(nèi)分泌治療中更是這樣。如果內(nèi)分泌腺體的功能減退，無法分泌足夠的激素，那么直接將這種激素做成藥品——補(bǔ)充進(jìn)人體就好了。

以甲減為例，優(yōu)甲樂——左甲狀腺素鈉片是重要的一線用藥，這種藥物就是人工合成的甲狀腺激素，吃進(jìn)去就能起到作用。胰島素的使用邏輯也是如此，早期從牛、狗的體內(nèi)提取胰島素，能夠部分替代人體胰島素的作用，后來發(fā)明了人工合成的方法，現(xiàn)在則可以通過基因改造的大腸桿菌，讓其在培養(yǎng)溶液中全年無休地生產(chǎn)胰島素。在這條路徑中，考驗(yàn)的更多是化學(xué)家和藥物的研究者，要找到制備沒那么復(fù)雜、成本可接受，同時又與人體激素足夠相似的化合物，得益于合成生物學(xué)的快速發(fā)展，這樣人類仿制激素的難度和成本都已大幅度降低。

當(dāng)然，什么都不如原裝的好。近年來，研究的重點(diǎn)在于想辦法恢復(fù)病變內(nèi)分泌腺體的功能。主要在探索2 條技術(shù)路徑——移植與干細(xì)胞治療。

3.移植

器官移植技術(shù)的成熟，讓醫(yī)生也將視線挪到內(nèi)分泌器官上。目前研究最多的還是胰腺，1967 年歐美就已經(jīng)進(jìn)行了第一次全胰腺的移植嘗試。后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果僅針對糖尿病，那么只需要移植部分胰島細(xì)胞即可產(chǎn)生效果，所以現(xiàn)在的主流移植方式是將供體的胰島細(xì)胞提取、純化、培養(yǎng)，然后通過門靜脈，讓外來的胰島細(xì)胞在肝臟中安家。如果順利存活，這些細(xì)胞便能夠正常地分泌胰島素，讓患者減少甚至擺脫對外源胰島素的依賴。但是因?yàn)榕懦夥磻?yīng)的存在，不可避免地需要長期服用免疫抑制劑。目前主要適用于存在藥物難以控制的糖尿病患者，或是對已經(jīng)伴隨嚴(yán)重腎損害的尿毒癥合并糖尿病患者進(jìn)行胰島細(xì)胞聯(lián)合腎移植，國內(nèi)已有約30 個地區(qū)中心醫(yī)院開展這樣的手術(shù)。

未來的發(fā)展方向主要以改良封包技術(shù)（把胰島細(xì)胞包裹起來避免排異）、配合干細(xì)胞為主，也許隨著技術(shù)的成熟、供體問題的解決，這種移植會成為一種“微創(chuàng)”治療糖尿病的普及性手段。

4.干細(xì)胞

根據(jù)多篇文獻(xiàn)和專家論述，干細(xì)胞治療糖尿病離進(jìn)入臨床還有5—10 年的技術(shù)距離。目前仍未解決干細(xì)胞分化成胰島細(xì)胞這一難點(diǎn)。不過已經(jīng)有研究中發(fā)現(xiàn)，向多位受試者病變的胰島注射間充質(zhì)干細(xì)胞（一種相對“萬能”的干細(xì)胞）后，部分受試者的胰島功能、胰島素分泌情況都出現(xiàn)了改善。2023 年美國糖尿病協(xié)會科學(xué)會議上，展示了干細(xì)胞來源的胰島分泌細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究，其中可觀察到胰島素分泌恢復(fù)和嚴(yán)重低血糖事件的減少。國內(nèi)在干細(xì)胞來源的胰島分泌細(xì)胞研究領(lǐng)域亦取得了突出進(jìn)展。

當(dāng)然，干細(xì)胞相關(guān)研究正在飛速進(jìn)展，醫(yī)學(xué)界對這一極有前景的方向投入了空前的資源，使之成為發(fā)展速度僅次于腫瘤的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，想必隨著更多技術(shù)難題的攻克，我們都能在不久的未來看到干細(xì)胞走向在內(nèi)分泌病領(lǐng)域的臨床。